分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心程紅組合作揭示細胞核中RNA命運決定的基本規(guī)律
文章來源：分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 | 發(fā)布時間：2024-10-29 | 【打印】 【關(guān)閉】
10月25日，國際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）程紅研究組與武漢大學(xué)周宇教授的最新合作研究成果：“Dual modes of ZFC3H1 confers selectivity in nuclear RNA sorting”。該工作提出并證明了“降解-預(yù)設(shè)”的RNA 分選新模型，改變了現(xiàn)有的“出核-預(yù)設(shè)”RNA分選觀點。
遺傳信息的傳遞和表達是一切生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)。在真核生物中，RNA聚合酶II轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生多種類型的RNA，盡管這些RNA在基本結(jié)構(gòu)上高度相似，但它們的命運卻截然不同，有些RNA被順利轉(zhuǎn)運出核，而另一些則在細胞核中被迅速識別并降解。RNA能夠被正確分選到出核或降解通路，是確保遺傳信息精確表達的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究表明，出核與降解機器通過競爭結(jié)合新生RNA來完成RNA分選。目前，領(lǐng)域內(nèi)普遍認為出核通路在RNA分選中占主導(dǎo)地位，只有那些未能與出核機器結(jié)合的RNA，才會被降解機器結(jié)合并清除。然而，這種以出核為主導(dǎo)的RNA分選機制可能無法有效保證異常RNA的快速清除，從而對細胞功能產(chǎn)生潛在影響。
外切體是細胞中最主要的RNA降解機器之一，幾乎參與了每個RNA分子的命運調(diào)控。外切體功能的發(fā)揮依賴于接頭因子，幫助其選擇性降解不同類型的底物RNA。PAXT復(fù)合體（PolyA eXosome Targeting connection）是外切體的一個重要接頭因子，由MTR4和鋅指蛋白ZFC3H1組成核心二聚體，并動態(tài)結(jié)合polyA結(jié)合蛋白PABPN1、鋅指蛋白ZC3H3和RNA結(jié)合蛋白RBM26/27等。早期研究提出，PAXT主要結(jié)合在具有3′ polyA尾的成熟RNA上，通過MTR4招募外切體來降解這些底物。由于PAXT底物RNA與功能mRNA結(jié)構(gòu)完全相同，其介導(dǎo)的RNA分選過程尤為具有挑戰(zhàn)性。
在該研究中，意外發(fā)現(xiàn)ZFC3H1在轉(zhuǎn)錄早期便結(jié)合在pre-RNA（RNA前體）的5′端外顯子和內(nèi)含子上。有趣的是，ZFC3H1在此階段處于自我封閉的模式，阻斷了MTR4與外切體的結(jié)合，因此并不啟動RNA降解。這種“占位”機制可以有效地防止出核因子過早結(jié)合而引起的RNA出核紊亂。通過多組學(xué)分析，該研究全面解析了PAXT降解底物RNA的特征，包括較少的外顯子，較短的長度和較長的polyA尾等。這些特征如何促使ZFC3H1從“占位”模式轉(zhuǎn)換為“降解”模式呢？當(dāng)RNA包含多個內(nèi)含子時，剪接過程中出核因子會被招募，并向5′端傳遞，取代ZFC3H1；而對于少外顯子的短RNA，其較長的polyA尾可有助于招募更多PAXT組分（如ZC3H3和RBM26/27），解除ZFC3H1的封閉狀態(tài)，暴露MTR4，從而啟動降解。
綜上所述，該研究揭示了新生RNA的命運最初被預(yù)設(shè)為降解，但伴隨轉(zhuǎn)錄和加工過程的推進，其命運可被重塑，RNA的特征決定了其最終被分選為出核或降解通路。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員提出了以降解為中心的RNA分選機制，既確保了異常RNA的快速降解，又保證了功能性RNA的高效出核。這一工作揭示了細胞核RNA分選的基本規(guī)律，深化了對遺傳信息精準傳遞的理解。
分子細胞卓越中心程紅研究員、武漢大學(xué)周宇教授和分子細胞卓越中心范靜副研究員為該論文的共同通訊作者。程紅組副研究員范靜、博士研究生王怡旻、童登，周宇組博士研究生溫苗苗為該文的共同第一作者。感謝分子細胞卓越中心細胞分析技術(shù)平臺與分子生物學(xué)技術(shù)平臺的大力支持。該項研究工作得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項等項目的支持。中國科學(xué)院生物物理研究所薛愿超研究員、葉融博士，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所陸發(fā)隆研究員，北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院云彩紅教授、趙鵬博士，東北林業(yè)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院劉玉勝教授對該工作給予了重要支持和指導(dǎo)。
文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2024.09.032
PAXT介導(dǎo)的RNA分選模型
