Nature Synthesis | 上海藥物所發展基于芳酮接力Catellani反應實現天然產物多位點修飾的新策略
文章來源：上海藥物研究所 | 發布時間：2024-10-29 | 【打印】 【關閉】
2024年10月25日，中國科學院上海藥物研究所戴輝雄課題組與國科大杭州高等研究院藍樂夫課題組合作在國際知名期刊Nature Synthesis發表了題為 “Multi-site modifications of arenes using ketones as removable handles enabled by Pd and norbornene cooperative catalysis”的研究論文。該論文通過鈀/降冰片烯催化下芳酮官能團接力Catellani反應，實現了對芳烴的多位點修飾，并進一步應用于脫氫松香酸分子庫的構建。
天然產物具有獨特且多樣的分子結構，是藥物研發的重要來源。據統計，有超過50%的小分子藥物直接或間接地來源于天然產物。然而由于天然產物結構復雜、來源局限，限制了其在藥物研發中的廣泛應用。因此，發展有效的天然產物結構修飾的方法與策略以提高生物活性、改善藥物代謝性質、減輕毒性，成為藥物研發的研究熱點。目前，化學家主要過官能團轉化、碳-氫鍵活化等策略以實現對天然產物單一位點的修飾。碳-碳鍵是有機分子最為核心的化學鍵。發展碳-碳鍵斷裂與重組的新方法為藥物分子及天然產物的合成、改造提供便捷路徑。芳酮是一類重要的有機化合物，其廣泛存在于藥物分子，功能材料和天然產物中。同時酮的合成已非常成熟，可以通過羧酸的Weinreb酮合成法、Friedel-Crafts酰基化等引入。近年來，戴輝雄課題組發展了配體促進的非張力芳酮碳-碳鍵活化策略，通過與不同的親核試劑反應，實現了芳酮的硼化、芳基化、炔基化、烯基化、烷基化及硅化等多種官能團轉化(Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 65, e202319773; Angew. Chem., Int. Ed. 2020, 59, 14388; ACS Catal. 2021, 11, 1758; ACS Catal. 2022, 12, 82; Sci. China Chem. 2023, 66, 2037; Org. Lett. 2021, 23, 2147; Chem. Commun., 2021, 57, 9716; Org. Lett. 2021, 23, 8291; Org. Lett. 2022, 24, 7344; Chem. Commun. 2023, 59, 3269; J. Org. Chem. 2022, 87, 6807; iScience 2022, 25, 104505; Chin. J. Chem. 2023, 41, 3587; Tetrahedron Lett. 2022, 95, 153721)。在該項研究中，研究人員發展了基于芳酮碳-碳鍵活化的Catellani反應，通過鈀/降冰片烯催化下芳酮官能團的連續接力，實現對天然產物多位點修飾。作者以廉價易得的苯為起始原料，通過傅克酰基化、酮導向的鄰位碳氫鍵氟化以及芳酮接力Catellani反應，構建了高附加值的1,2,3,4-, 1,2,3,4,5- 以及1,2,3,4,5,6-多取代芳烴骨架。研究人員還通過該策略，快速構建了基于天然產物脫氫松香酸的分子庫，并通過對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）USA300 LAC 和化膿性鏈球菌 ATCC 12344的抗菌活性篩選，得到高活性的苗頭化合物。
圖：基于酮官能團接力實現芳烴多位點修飾
南京中醫藥大學-中國科學院上海藥物所聯合培養博士生陶開亮、上海藥物所博士后王星、博士生劉歡為本文共同第一作者。上海藥物所戴輝雄研究員、徐輝副研究員和國科大杭州高等研究院藍樂夫研究員為該論文的共同通訊作者。該研究工作得到了國家自然科學基金委、國家重點研發計劃、上海市科學技術委員會、上海市學術研究帶頭人項目以及上海市超級博士后計劃項目的資助。
