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近日，在《Neuron》期刊在線發表的研究揭示了α?突觸核蛋白病理傳播過程中的新關鍵因素——“柔性衣殼”（fuzzy coat）。該研究由中國科學院上海有機化學研究所、中國科學技術大學的研究人員合作完成，為深入理解帕金森病、路易體癡呆等神經退行性疾病的傳播機制提供了新視角。

研究團隊利用α?突觸核蛋白預制纖維（preformed fibrils,PFF）作為病理種子，通過體外反復擴增的方式模擬病理蛋白在大腦內的傳播過程。實驗中，他們發現原始種子經過連續擴增后，其神經傳遞活性呈逐漸下降趨勢。進一步的分析揭示，在α?突觸核蛋白纖維中存在兩種不同的多態性：一種為Mini?P型，另一種為Mini?S型。兩者的纖維核心結構基本相似，但在包裹纖維核心的“柔性衣殼”上存在顯著差異。Mini?P型纖維的柔性衣殼較為緊湊，部分屏蔽了負電荷，而Mini?S型則呈現出相對松散的狀態。

利用冷凍電鏡（cryo?EM）、固體核磁共振（ssNMR）以及氫/氘交換質譜（HDX?MS）等前沿技術，研究人員精細解析了這兩種纖維在柔性區的差異。結果表明，緊湊的Mini?P型纖維由于屏蔽了部分負電荷，可以更有效地與神經元表面的受體——硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）結合，從而更容易被神經元攝取。此外，這種結構也使其對蛋白酶的降解具有更高的抵抗力，延長了細胞內的半衰期。相反，Mini?S型纖維雖然在體外能更快地募集單體形成纖維，但其較松散的柔性衣殼導致神經元致病活性較低。

這項研究的重要意義在于，它首次將目光從傳統關注的纖維核心轉向了纖維外部柔性區域，揭示了“柔性衣殼”在病理蛋白傳播中的關鍵作用。研究人員通過構建模型表明，α?突觸核蛋白在體內的傳播過程可能正是由于這一柔性區域結構的微妙調控所致。為驗證這一觀點，團隊還利用了構象特異性抗體，這些抗體能夠區分Mini?P型和Mini?S型纖維，并在來自路易體病、帕金森病和伴癡呆患者的腦組織中檢測到類似的病理模式，進一步證明了這一機制在人體內同樣適用。

該研究不僅加深了人們對神經退行性疾病病理傳播機制的理解，也為未來的治療策略指明了方向。相較于傳統的清除所有病理蛋白的策略，針對纖維柔性衣殼的精準干預或許能更有效地降低病理種子的傳播活性，從而減緩疾病進程。這一新發現為開發更具針對性的治療藥物提供了理論依據，同時也有望成為早期診斷和疾病進展評估的重要生物標志物。

總之，這項研究成果，憑借其將結構生物學和神經病理學方法交叉創新應用，不僅為揭示α?突觸核蛋白病理傳播的分子機制提供了新線索，更為神經退行性疾病的精準治療帶來了全新的希望。隨著后續研究的深入，針對“柔性衣殼”的干預策略有望成為未來治療帕金森病等神經退行性疾病的重要突破口。

本研究由中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心研究員賀焯皓、劉聰博士以及中國科技大學項晟祺教授為共同通訊作者；交叉中心韓雨良，夏文程以及中科大李娟博士為共同第一作者。本研究獲中國科學院、中國國家自然科學基金、科技部重點研發計劃、上海市科委等項目支持。