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4月11日，國際學術期刊Nature Immunology在線發表了中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳研究組的合作研究成果，題為Microbiota-shaped neutrophil senescence regulates sexual dimorphism in bladder cancer。肖意傳團隊長期致力于免疫衰老的調控與致病機制研究，此研究利用多組學技術結合動物模型，系統揭示了受腸道菌群影響的中性粒細胞衰老在調控實體腫瘤性別二態性中的關鍵作用，為實體腫瘤患者的性別差異治療提供了新的理論基礎和分子靶標。

臨床統計數據表明，幾乎所有的非生殖系統腫瘤都存在性別二態性，主要表現為男性的腫瘤發病率和致死率都顯著高于女性。盡管性激素（如雄激素）、性染色體及相關基因的差異被認為是潛在原因，但決定腫瘤性別差異的免疫學機制仍不清楚。腫瘤微環境（TME）中浸潤的不同類型的免疫細胞對于腫瘤免疫的調控以及腫瘤的發生發展至關重要，其中浸潤的中性粒細胞在腫瘤免疫的調控中展現出促癌或抑癌的雙重作用，然而它們的功能異質性是否在腫瘤性別差異中發揮功能尚不明確。

首先，研究團隊利用單細胞測序技術，分析了雌雄膀胱癌腫瘤小鼠的腫瘤浸潤免疫細胞，發現中性粒細胞在腫瘤中的浸潤存在最為顯著的性別差異，并鑒定到一群與年齡相關的衰老樣中性粒細胞亞群。相比非衰老中性粒細胞，其顯示出更強的免疫抑制能力，且在雄性的腫瘤微環境中富集，進而導致雄性腫瘤微環境中抗腫瘤免疫的低下。基于該衰老樣中性粒細胞亞群的特征性基因表達譜，將其命名為Retnlg⁺Lcn2⁺?senescence-like neutrophils (RLSNs)。基于TCGA數據集的分析結果顯示，膀胱癌患者中RLSNs的存在（通過RLSNs的特征性基因集鑒定）與患者較差的總生存期（OS）顯著相關。如果利用Retnlg-DTR系統特異性去除RLSNs時，雌雄小鼠腫瘤生長的差異就消失了，說明中性粒細胞的衰老確實影響了腫瘤的性別二態性。

基于先前研究提示中性粒細胞衰老由腸道微生物群調節，研究團隊進一步發現雌性小鼠腸道中一種名為Alistipes shahii的腸道菌（以下簡稱A.?shahii）顯著增多，且該菌相關的代謝產物魯拉西酮的水平在雌性小鼠中更高。魯拉西酮可直接靶向RLSNs中的標志性蛋白——LCN2，由于LCN2是一種鐵螯合蛋白，由此釋放細胞內Fe2?并促進RLSNs的鐵死亡，最終清除了雌性腫瘤中富集的RLSNs。而雄性因缺乏A.?shahii及魯拉西酮，導致RLSNs的鐵死亡被抑制，并大量積累在雄性腫瘤微環境中以抑制抗腫瘤免疫。此外，雄性體內積累的RLSNs會分泌大量LCN2蛋白以清除對鐵敏感的A. shahii，進一步抑制了體內A. shahii的含量。

綜上，本研究首次揭示了腸道菌A.?shahii相關的代謝產物魯拉西酮通過靶向LCN2調控RLSNs鐵死亡，進而調節腫瘤的性別二態性的新機制，為男性和女性膀胱癌患者制定差異性治療策略提供理論基礎和分子靶標。

此外，已獲美國FDA批準的抗精神病藥物魯拉西酮或可被重新用于增強抗腫瘤免疫，既可單獨使用，也可與現有免疫療法聯用，為膀胱癌患者差異性治療開辟新路徑。

中國科學院上海營養與健康研究所肖意傳和秦駿研究員，中國科學院深圳先進技術研究院劉陳立研究員為文章的共同通訊作者。中國科學院上海營養與健康研究所副研究員朱清晨和黃煥、博士生張貴恒，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院副主任醫師曹明為該論文的第一作者。該工作得到了科技部、國家自然科學基金委和中國科學院的資助，同時也得到了中國科學院上海營養與健康研究所所級公共技術中心分析測試技術平臺和實驗動物技術平臺的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02126-6

圖：中性粒細胞衰老調節腫瘤性別二態性模式圖