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4月9日，國際學術期刊EMBO Journal發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）周斌研究組的研究成果，題為“Ductal or Ngn3⁺ cells do not contribute to adult pancreatic islet beta-cell neogenesis in homeostasis”。該研究利用雙重組酶介導的遺傳示蹤策略和新構建的基因敲入小鼠模型，明確了成體小鼠胰腺在穩態情況及胰腺導管結扎損傷情況下，導管細胞及Ngn3⁺的非beta細胞并不會生成新的胰島beta細胞，為深入理解胰腺beta細胞的再生機制提供了關鍵依據。

胰腺beta細胞可以分泌胰島素，在調節體內血糖水平方面發揮關鍵作用，1型糖尿病和部分2型糖尿病的主要病因是胰腺中功能性beta細胞的缺乏。明確成年胰腺中beta細胞的潛在來源，對糖尿病的基礎研究和臨床治療意義重大。此前研究提出beta細胞的補充途徑主要包括已有beta細胞的自我復制和beta細胞新生（由祖細胞或非beta細胞貢獻生成新的beta細胞）。在這其中，已有beta細胞的自我復制已經通過多種實驗方法得到了證實。比如，Yuval Dor等人在2004年通過實驗證明了這一途徑，后續也有其他研究團隊運用遺傳工具或化學標記等手段得出了相同的結論。然而，涉及到Neurogenin 3（簡稱Ngn3）的胰腺祖細胞是否貢獻成體beta細胞一直存在爭議。

Ngn3作為內分泌分化的關鍵調控因子，被認為可能在beta細胞新生過程中發揮重要作用。一些研究發現在胰腺導管中存在表達Ngn3的祖細胞，它們能夠在成體穩態情況下分化形成新的beta細胞。但后續的研究卻出現了不同的聲音。除了Ngn3細胞，針對胰腺導管是否存在內分泌祖細胞，不同研究團隊也各執一詞，相關證據相互矛盾，使得這一領域的研究陷入了困境。其中一個重要原因就是既往研究中使用的遺傳譜系示蹤技術存在缺陷，存在對已有beta細胞的非靶向標記問題，這可能會影響結論的準確性。

為解決這些問題，研究團隊構建了新的基因敲入小鼠品系Ngn3-2A-CreER和Hnf1b-2A-CreER，它們能高效標記目標細胞且不影響內源性基因表達。研究發現，Ngn3-CreER和Ngn3-2A-CreER不僅標記導管細胞，還會標記胰島中的多種內分泌細胞，包括beta細胞、delta細胞、alpha細胞和PP細胞等。這表明以往研究因“異位”標記已有內分泌細胞，導致譜系示蹤數據解讀困難。為了更加精準地追蹤細胞的來源和分化路徑，研究團隊采用基于雙重組酶的譜系示蹤策略，結合Cre/loxP和Dre/rox系統，使用R26-TLR和NR1等報告小鼠品系，同時追蹤不同細胞群體。結果顯示，在成年小鼠體內穩態下，Ngn3⁺非beta細胞（這些細胞被認為可能是beta細胞的祖細胞）并不會生成新的beta細胞。即便在胰腺導管結扎損傷這種相對溫和的胰腺損傷模型中，Ngn3⁺非beta細胞也不會促進新beta細胞的生成。不過，在白喉毒素介導的極端beta細胞缺失的情況下，Ngn3⁺非beta細胞能夠轉化為beta細胞，這為雙遺傳譜系示蹤系統檢測beta細胞新生提供了陽性技術對照。研究人員構建了Hnf1b-2A-CreER小鼠，可以非常高效地標記胰腺導管細胞。結合雙遺傳譜系示蹤系統，對胰腺導管上皮細胞進行研究。結果顯示，在成年胰腺維持穩態的過程中，胰腺導管上皮細胞并不會轉化為beta細胞，進一步證實了成年胰腺在正常狀態下，導管細胞并非beta細胞新生的來源。

該項研究利用雙遺傳譜系示蹤策略，明確了成年胰腺在穩態下，導管細胞或Ngn3⁺細胞不會生成新的胰島beta細胞，而在極端beta細胞缺失時，Ngn3⁺非beta細胞可轉化為beta細胞。這一成果解決了長期以來關于Ngn3⁺祖細胞和胰腺導管細胞對成年胰腺beta細胞貢獻的爭議，為進一步研究beta細胞再生機制奠定了基礎。同時，研究也指出了現有研究的局限性，如無法區分Ngn3⁺胰島細胞和Ngn3⁺導管細胞作為極端損傷條件下新生成胰島素表達細胞的具體來源。未來研究可聚焦于不同損傷或極端條件下，Ngn3⁺導管祖細胞生成beta細胞的能力，以及成年胰腺beta細胞再生的潛在機制，這將為糖尿病的細胞治療提供新的思路和方向。

分子細胞卓越中心高級實驗師黃秀珍、副研究員趙歡和博士研究生陳惠為該論文的共同第一作者，副研究員趙歡和研究員周斌為共同通訊作者。該研究得到南模生物，分子細胞卓越中心動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺、分子生物學技術平臺及中國科學院上海營養與健康研究所細胞分析技術平臺等的大力支持。該工作得到中國科學院、基金委、科技部、上海市科委、新基石科學基金會等支持。

成體胰腺導管細胞及Ngn3⁺非beta細胞不會貢獻胰島beta細胞

文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/epdf/10.1038/s44318-025-00434-z