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近日，在國家自然科學基金、福建省自然科學基金重點項目以及中國科學院福建物質結構研究所（以下簡稱：福建物構所）“前瞻跨越”計劃揭榜掛帥項目等多項科研項目支持下，福建物構所陳卓課題組在雙特異性納米抗體研發(fā)中取得重要突破，為攻克腫瘤耐藥性和轉移難題提供了創(chuàng)新解決方案。相關研究成果以“Transient intracellular expression of PD-L1 and VEGFR2 bispecific nanobody in cancer cells inspires long-term T cell activation and infiltration to combat tumor and inhibit cancer metastasis”為題，發(fā)表于Molecular Cancer（DOI: 10.1186/s12943-025-02253-6）。福建物構所陳卓研究員、張蕾研究員及中山大學附屬第一醫(yī)院柯尊富教授為共同通訊作者。張蕾研究員與福建農林大學-中國科學院福建物質結構研究所聯合培養(yǎng)碩士生林云鳳為共同第一作者。

研究團隊創(chuàng)新性設計出可同時靶向PD-L1和VEGFR2的雙特異性納米抗體FAP1V2。該抗體通過基因工程改造，僅保留抗體重鏈可變區(qū)（V_H），形成僅約15kDa的納米級結構，較傳統(tǒng)單抗（150kDa）體積縮小10倍，展現出三大顯著優(yōu)勢：1）深度滲透：納米尺寸使其更易穿透腫瘤致密間質，直達病灶核心；2）雙重阻斷：同步抑制PD-L1/PD-1免疫檢查點信號和VEGFR2介導的腫瘤血管生成及轉移通路；3）低免疫原性：經優(yōu)化的蛋白結構顯著減少人體免疫系統(tǒng)識別風險。在小鼠乳腺癌模型中，FAP1V2展現出顯著的協(xié)同干預效能。實驗數據顯示，經FAP1V2處理的小鼠原發(fā)腫瘤體積較對照組縮小68%，肺、肝轉移灶數量銳減82%，腫瘤微環(huán)境中效應T細胞（TCR βhi/CD25hi亞群）浸潤密度提升4.3倍。值得注意的是，部分實驗小鼠在二次接種同種腫瘤細胞后，免疫系統(tǒng)展現出強大的記憶效應，成功實現腫瘤完全排斥。

分子機制研究揭示，FAP1V2通過精準調控腫瘤信號網絡發(fā)揮治療作用。轉錄組分析表明，該抗體顯著抑制Wnt/β-catenin經典通路，阻斷腫瘤干細胞自我更新能力；同時靶向MET-PI3K信號軸，削弱腫瘤細胞的侵襲遷移潛能。雙重通路抑制協(xié)同下調腫瘤干細胞標志物CD44表達，顯著削弱腫瘤轉移的種子細胞庫。這項研究不僅驗證了雙靶點納米抗體的技術可行性，更揭示了其重塑腫瘤微環(huán)境的獨特優(yōu)勢。FAP1V2如同“分子剪刀”，精準剪斷腫瘤逃逸的雙重保險——免疫抑制和轉移信號，為開發(fā)新一代免疫聯合療法提供了核心元件。目前，團隊正基于FAP1V2開發(fā)靶向遞送系統(tǒng)，探索其與CAR-T細胞療法、溶瘤病毒等技術的聯用潛力。未來將聯合多種前沿腫瘤治療手段，推動個性化癌癥治療方案的優(yōu)化。

該研究團隊長期專注于癌癥發(fā)生機制及免疫治療領域的研究探索，近年來在相關學術領域取得了豐碩成果，其研究成果相繼發(fā)表于國際知名學術期刊，包括Molecular Cancer (2020,19:10;2022,21: 103)、Acta Pharmaceutica Sinica B (2023,13: 982) 以及Cancer Letters (2023,563: 216181)等刊物上發(fā)表了一系列具有重要影響力的研究論文。

圖1.復合物FAP1V2/PD-L1及FAP1V2/VEGFR2的胞內抗體設計及分子對接。（A）重組雙特異性胞內抗體基因（FAP1V2）序列包含IL-2信號肽、抗PD-L1 V_H基因（AP1）和抗VEGFR2 V_H基因（AV2）、EGFP報告基因以及GPI錨定序列。pEGFP-C1-AP1攜帶FAP1，pEGFP-C1-AV2攜帶FAV2。（B）FAP1V2的三維模型。橙色區(qū)域表示抗PD-L1 V_H（AP1）；深藍色區(qū)域表示抗VEGFR2 V_H（AV2）；綠色區(qū)域表示EGFP，其通過(GGGGS)?連接子（以淺藍色顯示）分別與抗PD-L1 V_H和抗VEGFR2 V_H融合。（C）和（D）分別為FAP1V2與PD-L1（紅色）和VEGFR2-ECD（粉色）的分子對接及結合位點預測。（E）FAP1V2與PD-L1間接觸電位。（F）FAP1V2與VEGFR2間接觸電位。正電荷區(qū)域用黑色圓圈標出，負電荷區(qū)域用綠色圓圈標出。靜電表面圖中，藍色和紅色分別代表中性pH條件下所呈現的正靜電電位和負靜電電位。