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2025年4月14日，《Neuron》期刊在線發表題為《A Time Window for Memory Consolidation During NREM Sleep Revealed by cAMP Oscillation》的研究論文。該研究由中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）徐敏研究組與上海交通大學醫學院張思宇研究組合作完成。研究團隊通過光纖記錄、光遺傳調控和學習記憶行為學實驗等技術，結合新型環磷酸腺苷（cAMP）熒光探針，首次揭示了非快速眼動（NREM）睡眠期海馬-皮層網絡中周期為60秒的cAMP超低頻振蕩。在cAMP水平升高的時間窗口中，海馬CA1區與前額葉皮層（mPFC）的功能連接顯著增強，特異性抑制該時間窗口海馬神經元活動可顯著破壞空間記憶鞏固。該發現為理解睡眠依賴的記憶鞏固機制提供了新的視角，為研發睡眠期人工記憶干預的新方法提供了重要參考。

????記憶是大腦神經活動留下的"痕跡"，其本質是神經突觸的可塑性變化。當神經活動發生時，不僅會改變神經細胞的放電模式，還會通過G蛋白偶聯受體（GPCR）激活細胞內復雜的信號傳導網絡。記憶的形成，正是依賴于這種放電活動與胞內生化信號之間的精密配合。雖然我們已經對記憶形成過程中神經放電活動有了較為深入的認識，但對其中細胞內信號的實時動態變化仍知之甚少。研究團隊注意到，GPCR激活的主要下游信號之一為cAMP通路，且cAMP在多物種（包括海兔、果蠅和嚙齒類動物）的學習記憶過程中均扮演著關鍵角色。基于這一發現，研究團隊決定系統性地刻畫cAMP在學習記憶過程中的動態變化規律。

研究發現，小鼠在學習過程中，cAMP的動態變化與神經活動呈現高度同步性，但這種相關性在學習后的睡眠記憶鞏固階段發生了有趣的逆轉——正相關轉變為負相關。更有趣的是，在非快速眼動睡眠（NREM）期間，海馬CA1腦區cAMP濃度表現出周期約1分鐘的超低頻振蕩，這種振蕩模式在整個海馬-皮層網絡中保持同步。進一步研究發現，這種超低頻振蕩主要由藍斑去甲腎上腺素（NE）通過β1受體驅動，而乙酰膽堿和五羥色胺的調控作用則相對有限。

圖1：在睡眠-覺醒周期中同時記錄的海馬CA1腦區的cAMP信號和同側前額葉皮層的NE信號

基于cAMP和去甲腎上腺素等神經調質對突觸可塑性的調控作用，研究人員提出假說：NREM睡眠中cAMP的周期性波動可能將睡眠劃分為兩種不同的功能狀態——高cAMP濃度的"超可塑性"波峰期和低cAMP濃度的"非可塑性"波谷期；這兩種亞狀態期間記憶信息的處理可能有較大差別。為驗證這一假說，研究團隊采用閉環光遺傳學技術精準操控海馬CA1區神經活動，發現只有在cAMP振蕩波峰期抑制神經活動才會顯著損害空間記憶，而波谷期的干預則無顯著影響。這一關鍵證據表明，cAMP振蕩的波峰期構成了記憶鞏固的"關鍵時間窗口"，揭示了睡眠中記憶加工的精細時間調控機制。

圖2：NREM睡眠時期抑制海馬CA1神經元活動的閉環操作

與上述發現相一致，研究人員進一步揭示海馬與大腦皮層之間的功能連接在cAMP振蕩達到波峰時顯著增強。這一現象提示，此時存儲在海馬中的短期記憶可能正被更高效地傳輸至皮層進行長期儲存。選擇性抑制這一關鍵時間窗口的神經活動，會顯著減弱海馬-皮層網絡的信息交流效率，從而破壞空間記憶的鞏固過程。

本研究首次揭示在非快速眼動睡眠（NREM）期間海馬-皮層網絡中存在周期約60秒的同步cAMP超低頻振蕩。在這種獨特的神經生理狀態下，多種神經調質呈現同步釋放,當cAMP和神經調質水平升高時，海馬與大腦皮層的功能連接顯著增強,在此時間窗口抑制海馬神經元的活動可干擾空間記憶的鞏固。總得來說，該研究為理解記憶鞏固過程中胞內信號（cAMP）、神經調質系統（如去甲腎上腺素）和海馬神經活動三者之間的動態關聯及其復雜相互作用提供了新的視角，同時首次明確了NREM睡眠期cAMP水平動態變化所定義的、促進空間記憶鞏固的關鍵時間窗口。

圖3：NREM睡眠時期參與空間記憶鞏固的各種生理信號的協調動態變化

本研究由中國科學院腦智卓越中心徐敏研究員和上海交通大學醫學院張思宇研究員共同指導，博士研究生鄧紫如和費翔作為共同第一作者完成。特別感謝深圳先進技術研究院儲軍研究員團隊提供的cAMP探針技術支持。本研究獲得國家自然科學基金委員會、上海市科學技術委員會及中國科學院等機構的資助。