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2025年4月14日，《Neuron》期刊在線發(fā)表題為《A Time Window for Memory Consolidation During NREM Sleep Revealed by cAMP Oscillation》的研究論文。該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）徐敏研究組與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張思宇研究組合作完成。研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)光纖記錄、光遺傳調(diào)控和學(xué)習(xí)記憶行為學(xué)實(shí)驗(yàn)等技術(shù)，結(jié)合新型環(huán)磷酸腺苷（cAMP）熒光探針，首次揭示了非快速眼動(dòng)（NREM）睡眠期海馬-皮層網(wǎng)絡(luò)中周期為60秒的cAMP超低頻振蕩。在cAMP水平升高的時(shí)間窗口中，海馬CA1區(qū)與前額葉皮層（mPFC）的功能連接顯著增強(qiáng)，特異性抑制該時(shí)間窗口海馬神經(jīng)元活動(dòng)可顯著破壞空間記憶鞏固。該發(fā)現(xiàn)為理解睡眠依賴的記憶鞏固機(jī)制提供了新的視角，為研發(fā)睡眠期人工記憶干預(yù)的新方法提供了重要參考。

????記憶是大腦神經(jīng)活動(dòng)留下的"痕跡"，其本質(zhì)是神經(jīng)突觸的可塑性變化。當(dāng)神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生時(shí)，不僅會(huì)改變神經(jīng)細(xì)胞的放電模式，還會(huì)通過(guò)G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）激活細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。記憶的形成，正是依賴于這種放電活動(dòng)與胞內(nèi)生化信號(hào)之間的精密配合。雖然我們已經(jīng)對(duì)記憶形成過(guò)程中神經(jīng)放電活動(dòng)有了較為深入的認(rèn)識(shí)，但對(duì)其中細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)變化仍知之甚少。研究團(tuán)隊(duì)注意到，GPCR激活的主要下游信號(hào)之一為cAMP通路，且cAMP在多物種（包括海兔、果蠅和嚙齒類動(dòng)物）的學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中均扮演著關(guān)鍵角色。基于這一發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)決定系統(tǒng)性地刻畫(huà)cAMP在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。

研究發(fā)現(xiàn)，小鼠在學(xué)習(xí)過(guò)程中，cAMP的動(dòng)態(tài)變化與神經(jīng)活動(dòng)呈現(xiàn)高度同步性，但這種相關(guān)性在學(xué)習(xí)后的睡眠記憶鞏固階段發(fā)生了有趣的逆轉(zhuǎn)——正相關(guān)轉(zhuǎn)變?yōu)樨?fù)相關(guān)。更有趣的是，在非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）期間，海馬CA1腦區(qū)cAMP濃度表現(xiàn)出周期約1分鐘的超低頻振蕩，這種振蕩模式在整個(gè)海馬-皮層網(wǎng)絡(luò)中保持同步。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這種超低頻振蕩主要由藍(lán)斑去甲腎上腺素（NE）通過(guò)β1受體驅(qū)動(dòng)，而乙酰膽堿和五羥色胺的調(diào)控作用則相對(duì)有限。

圖1：在睡眠-覺(jué)醒周期中同時(shí)記錄的海馬CA1腦區(qū)的cAMP信號(hào)和同側(cè)前額葉皮層的NE信號(hào)

基于cAMP和去甲腎上腺素等神經(jīng)調(diào)質(zhì)對(duì)突觸可塑性的調(diào)控作用，研究人員提出假說(shuō)：NREM睡眠中cAMP的周期性波動(dòng)可能將睡眠劃分為兩種不同的功能狀態(tài)——高cAMP濃度的"超可塑性"波峰期和低cAMP濃度的"非可塑性"波谷期；這兩種亞狀態(tài)期間記憶信息的處理可能有較大差別。為驗(yàn)證這一假說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)采用閉環(huán)光遺傳學(xué)技術(shù)精準(zhǔn)操控海馬CA1區(qū)神經(jīng)活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)只有在cAMP振蕩波峰期抑制神經(jīng)活動(dòng)才會(huì)顯著損害空間記憶，而波谷期的干預(yù)則無(wú)顯著影響。這一關(guān)鍵證據(jù)表明，cAMP振蕩的波峰期構(gòu)成了記憶鞏固的"關(guān)鍵時(shí)間窗口"，揭示了睡眠中記憶加工的精細(xì)時(shí)間調(diào)控機(jī)制。

圖2：NREM睡眠時(shí)期抑制海馬CA1神經(jīng)元活動(dòng)的閉環(huán)操作

與上述發(fā)現(xiàn)相一致，研究人員進(jìn)一步揭示海馬與大腦皮層之間的功能連接在cAMP振蕩達(dá)到波峰時(shí)顯著增強(qiáng)。這一現(xiàn)象提示，此時(shí)存儲(chǔ)在海馬中的短期記憶可能正被更高效地傳輸至皮層進(jìn)行長(zhǎng)期儲(chǔ)存。選擇性抑制這一關(guān)鍵時(shí)間窗口的神經(jīng)活動(dòng)，會(huì)顯著減弱海馬-皮層網(wǎng)絡(luò)的信息交流效率，從而破壞空間記憶的鞏固過(guò)程。

本研究首次揭示在非快速眼動(dòng)睡眠（NREM）期間海馬-皮層網(wǎng)絡(luò)中存在周期約60秒的同步cAMP超低頻振蕩。在這種獨(dú)特的神經(jīng)生理狀態(tài)下，多種神經(jīng)調(diào)質(zhì)呈現(xiàn)同步釋放,當(dāng)cAMP和神經(jīng)調(diào)質(zhì)水平升高時(shí)，海馬與大腦皮層的功能連接顯著增強(qiáng),在此時(shí)間窗口抑制海馬神經(jīng)元的活動(dòng)可干擾空間記憶的鞏固。總得來(lái)說(shuō)，該研究為理解記憶鞏固過(guò)程中胞內(nèi)信號(hào)（cAMP）、神經(jīng)調(diào)質(zhì)系統(tǒng)（如去甲腎上腺素）和海馬神經(jīng)活動(dòng)三者之間的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)及其復(fù)雜相互作用提供了新的視角，同時(shí)首次明確了NREM睡眠期cAMP水平動(dòng)態(tài)變化所定義的、促進(jìn)空間記憶鞏固的關(guān)鍵時(shí)間窗口。

圖3：NREM睡眠時(shí)期參與空間記憶鞏固的各種生理信號(hào)的協(xié)調(diào)動(dòng)態(tài)變化

本研究由中國(guó)科學(xué)院腦智卓越中心徐敏研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院張思宇研究員共同指導(dǎo)，博士研究生鄧紫如和費(fèi)翔作為共同第一作者完成。特別感謝深圳先進(jìn)技術(shù)研究院儲(chǔ)軍研究員團(tuán)隊(duì)提供的cAMP探針技術(shù)支持。本研究獲得國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)及中國(guó)科學(xué)院等機(jī)構(gòu)的資助。