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2025年4月25日，中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所劉文課題組在J. Am. Chem. Soc. 上在線發(fā)表了題為“Unveiling the Biosynthetic Logic of Nosiheptide Based on Reconstitution of Its Bicyclic Thiopeptide Scaffold”的研究成果（https://doi.org/10.1021/jacs.5c03922）。該工作報(bào)道了代表性硫肽分子諾絲七肽的雙環(huán)骨架的構(gòu)筑邏輯，即在構(gòu)建硫肽分子特征性大環(huán)框架的過程中，以相互依賴和交替的方式引入側(cè)環(huán)的形成，拓展了核糖體肽類天然產(chǎn)物中翻譯后修飾的引入策略。

硫肽類抗生素是一類由微生物產(chǎn)生的核糖體肽類天然產(chǎn)物，在結(jié)構(gòu)上都包含唑雜環(huán)、脫氫氨基酸以及一個(gè)以核心氮雜六元環(huán)為中心的大環(huán)，是核糖體肽類天然產(chǎn)物中結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的一類。除介導(dǎo)共同大環(huán)骨架形成的共同翻譯后修飾外，硫肽生物合成途徑通常還涉及多種特異性翻譯后修飾以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)多樣性。為了在細(xì)菌宿主內(nèi)實(shí)現(xiàn)此類硫肽的精準(zhǔn)高效合成，如何將各類翻譯后修飾按合適的順序進(jìn)行排列成為需要解決的關(guān)鍵問題，否則酶促反應(yīng)的底物混雜性可能會(huì)導(dǎo)致途徑分支產(chǎn)生非預(yù)期副產(chǎn)物。目前盡管形成硫肽共有框架所需的翻譯后修飾機(jī)制已被闡明，但依賴額外特異性的酶活性來構(gòu)建側(cè)環(huán)系統(tǒng)的雙環(huán)硫肽類化合物的生物合成機(jī)制仍不清楚。

上海有機(jī)所劉文課題組長期從事于硫肽類抗生素的生物合成研究，解析了諾絲七肽相關(guān)的多個(gè)翻譯后修飾機(jī)制（ACS Chem. Biol.2009, 4, 855-864; J. Am. Chem. Soc.2010, 132, 16324-16326; Nat. Chem. Biol.2011, 7, 154-160; J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 18186-18189; Org. Lett.2019,21,1502-1505）。基于前期對(duì)諾絲七肽側(cè)環(huán)單元甲基吲哚酸（MIA）的形成和上載機(jī)制的研究，該課題組對(duì)諾絲七肽雙環(huán)骨架之間的形成邏輯進(jìn)行了完整闡釋。通過不同體系的異源表達(dá)與體外生化實(shí)驗(yàn)，該課題組證實(shí)了側(cè)環(huán)體系的形成在特征大環(huán)框架的建立過程中發(fā)生，總共使用了11種酶，通過5個(gè)翻譯后修飾步驟協(xié)調(diào)有序地加工前體肽NosM：（1）利用環(huán)化脫水酶復(fù)合體NosGH和脫氫酶NosF安裝5個(gè)噻唑環(huán)；（2）α/β水解酶折疊蛋白NosK通過酰化作用，將自由基SAM酶NosL合成并經(jīng)腺苷酸化蛋白NosI與硫酯化蛋白NosJ以硫酯化形式激活的MIA，轉(zhuǎn)移至未修飾的半胱氨酸殘基上；（3）脫水酶NosDE處理絲氨酸/蘇氨酸，發(fā)生5次脫水形成脫氫氨基酸；（4）另一自由基SAM酶NosN通過C1單元引入將MIA與谷氨酸殘基連接，形成側(cè)環(huán)體系；（5）吡啶合酶NosO催化[4+2]環(huán)加成反應(yīng)和隨后的芳構(gòu)化完成主要大環(huán)框架的構(gòu)筑。

該研究為核糖體肽基本框架的發(fā)展提供了一個(gè)自然模型，即通過引入額外的翻譯后修飾來增加化學(xué)復(fù)雜性，以滿足潛在的生物需求。這項(xiàng)研究不僅加深了對(duì)核糖體肽生物合成的理解，更為基于合成生物學(xué)策略理性設(shè)計(jì)、開發(fā)及生產(chǎn)功能性多肽制劑奠定了重要理論基礎(chǔ)。上海有機(jī)所劉文團(tuán)隊(duì)博士生熊一嬌為該論文的第一作者，上海有機(jī)所劉文研究員為通訊作者。該工作得到國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略重點(diǎn)研究計(jì)劃、上海市科技重大專項(xiàng)和上海市科委的支持。

圖1 諾絲七肽雙環(huán)骨架的生物合成邏輯