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2025年4月26日，中國科學院上海藥物研究所黃河課題組聯合復旦大學華山醫院李群益團隊、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院梅齊團隊在Advanced Science雜志在線發表了題為“Deciphering the Metabolic Impact and Clinical Relevance of N-Glycosylation in Colorectal Cancer Through Comprehensive Glycoproteomic Profiling”的研究論文。該研究通過系統性的N-糖基化蛋白質組學分析，揭示了結直腸癌（CRC）中N-糖基化修飾的代謝調控特征及其臨床相關性，為CRC的診斷、預后評估和靶向治療提供了新的見解和潛在干預靶點。

CRC是全球常見的惡性腫瘤之一，其發生發展與代謝改變密切相關，其中N-糖基化的失調在CRC進程中發揮關鍵作用。糖基化修飾是糖鏈在糖基轉移酶的作用下與某些氨基酸側鏈上的活性基團反應生成糖苷鍵，從而使多糖共價結合在蛋白上，是最常見和最復雜的蛋白翻譯后修飾之一。現已有研究表明，在CRC的發生發展、轉移和侵襲過程中，蛋白糖基化修飾水平發生顯著變化。根據糖鏈與氨基酸生成糖苷鍵的不同，糖基化修飾可分為O-糖基化和N-糖基化。N-糖基化修飾在蛋白折疊、穩定、蛋白運輸、細胞-細胞間相互作用、細胞分化以及免疫反應等多種生物學過程中發揮著重要作用。并且N-糖基化異常與腫瘤發生發展、惡性轉化、轉移和侵襲等密切相關。因此，闡明N-糖基化修飾驅動CRC發生發展的潛在分子機制，鑒定新的藥物靶點，對CRC的藥物開發以及臨床治療具有重要意義。然而，目前對CRC中N-糖基化的代謝調控機制及功能意義仍缺乏系統認知。

本研究對45例CRC組織及其配對癌旁正常組織（NATs）進行了全面的蛋白質組學和N-糖基化完整糖肽（IGPs）分析，共鑒定出7125種IGPs，對應于704種糖蛋白。通過分析IGPs表達譜和結構特征，構建了糖型-糖基化位點-蛋白功能多維關聯網絡，系統揭示了N-糖基化介導的CRC中功能失調圖譜。此外，研究團隊開發了一種整合不同糖型豐度差異表達的算術模型，不僅可準確區分腫瘤和正常組織，還揭示了CRC特異的代謝重編程特征。進一步研究發現，聯合CLCA1和OLFM4是CRC診斷的潛在生物標志物，并通過免疫組化和Cox 回歸分析驗證了其預后價值。特別值得注意的是，本研究揭示了脂肪細胞質膜相關蛋白（APMAP）N196位點的特定N-糖基化在CRC進展中的關鍵作用，為靶向干預提供了潛在靶點。這些發現為深入理解CRC中N-糖基化的代謝作用提供了新見解，推動了生物標志物的發現，提高了基于代謝的診斷精度，并改善了針對癌癥代謝的個性化治療策略。

上海藥物所研究助理劉國斌、復旦大學華山醫院陳璐為本文共同第一作者。上海藥物所黃河研究員、復旦大學華山醫院李群益主任和華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院梅齊主任為共同通訊作者。該項工作得到了上海市糖專項、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市自然科學基金和山東省實驗室項目等項目的支持。

全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415645

糖基化修飾調控結直腸癌發生和進展