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2025年4月26日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所黃河課題組聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院李群益團(tuán)隊(duì)、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院梅齊團(tuán)隊(duì)在Advanced Science雜志在線發(fā)表了題為“Deciphering the Metabolic Impact and Clinical Relevance of N-Glycosylation in Colorectal Cancer Through Comprehensive Glycoproteomic Profiling”的研究論文。該研究通過(guò)系統(tǒng)性的N-糖基化蛋白質(zhì)組學(xué)分析，揭示了結(jié)直腸癌（CRC）中N-糖基化修飾的代謝調(diào)控特征及其臨床相關(guān)性，為CRC的診斷、預(yù)后評(píng)估和靶向治療提供了新的見(jiàn)解和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

CRC是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)生發(fā)展與代謝改變密切相關(guān)，其中N-糖基化的失調(diào)在CRC進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。糖基化修飾是糖鏈在糖基轉(zhuǎn)移酶的作用下與某些氨基酸側(cè)鏈上的活性基團(tuán)反應(yīng)生成糖苷鍵，從而使多糖共價(jià)結(jié)合在蛋白上，是最常見(jiàn)和最復(fù)雜的蛋白翻譯后修飾之一。現(xiàn)已有研究表明，在CRC的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和侵襲過(guò)程中，蛋白糖基化修飾水平發(fā)生顯著變化。根據(jù)糖鏈與氨基酸生成糖苷鍵的不同，糖基化修飾可分為O-糖基化和N-糖基化。N-糖基化修飾在蛋白折疊、穩(wěn)定、蛋白運(yùn)輸、細(xì)胞-細(xì)胞間相互作用、細(xì)胞分化以及免疫反應(yīng)等多種生物學(xué)過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。并且N-糖基化異常與腫瘤發(fā)生發(fā)展、惡性轉(zhuǎn)化、轉(zhuǎn)移和侵襲等密切相關(guān)。因此，闡明N-糖基化修飾驅(qū)動(dòng)CRC發(fā)生發(fā)展的潛在分子機(jī)制，鑒定新的藥物靶點(diǎn)，對(duì)CRC的藥物開(kāi)發(fā)以及臨床治療具有重要意義。然而，目前對(duì)CRC中N-糖基化的代謝調(diào)控機(jī)制及功能意義仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)知。

本研究對(duì)45例CRC組織及其配對(duì)癌旁正常組織（NATs）進(jìn)行了全面的蛋白質(zhì)組學(xué)和N-糖基化完整糖肽（IGPs）分析，共鑒定出7125種IGPs，對(duì)應(yīng)于704種糖蛋白。通過(guò)分析IGPs表達(dá)譜和結(jié)構(gòu)特征，構(gòu)建了糖型-糖基化位點(diǎn)-蛋白功能多維關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)揭示了N-糖基化介導(dǎo)的CRC中功能失調(diào)圖譜。此外，研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種整合不同糖型豐度差異表達(dá)的算術(shù)模型，不僅可準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤和正常組織，還揭示了CRC特異的代謝重編程特征。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合CLCA1和OLFM4是CRC診斷的潛在生物標(biāo)志物，并通過(guò)免疫組化和Cox 回歸分析驗(yàn)證了其預(yù)后價(jià)值。特別值得注意的是，本研究揭示了脂肪細(xì)胞質(zhì)膜相關(guān)蛋白（APMAP）N196位點(diǎn)的特定N-糖基化在CRC進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，為靶向干預(yù)提供了潛在靶點(diǎn)。這些發(fā)現(xiàn)為深入理解CRC中N-糖基化的代謝作用提供了新見(jiàn)解，推動(dòng)了生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，提高了基于代謝的診斷精度，并改善了針對(duì)癌癥代謝的個(gè)性化治療策略。

上海藥物所研究助理劉國(guó)斌、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院陳璐為本文共同第一作者。上海藥物所黃河研究員、復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院李群益主任和華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院梅齊主任為共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了上海市糖專項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、上海市自然科學(xué)基金和山東省實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目等項(xiàng)目的支持。

全文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202415645

糖基化修飾調(diào)控結(jié)直腸癌發(fā)生和進(jìn)展