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近日，中國科學院上海藥物研究所羅成課題組發現丹參的主要活性成分丹酚酸B（SAB）緩解類風濕性關節炎的新靶標—過氧化物氧化還原酶1（PRDX1）和銜接蛋白3（DOK3）復合物。SAB通過增強B細胞中PRDX1和DOK3的相互作用，顯著抑制B細胞向漿細胞分化，從而緩解膠原誘導的關節炎小鼠模型的疾病進展。相關成果于2025年6月9日以“Augmentation of PRDX1-DOK3 interaction alleviates rheumatoid arthritis progression by suppressing plasma cell differentiation”為題在線發表于Acta Pharmaceutica Sinica B。

類風濕性關節炎（RA）是一種可導致嚴重關節畸形和功能缺失的系統性自身免疫性疾病。其發病機制復雜，涉及遺傳、環境、免疫系統異常等多種因素的相互作用。其中，B細胞功能異常在RA發病機制中發揮了關鍵作用。自身反應性B細胞過度激活而分化為漿細胞，持續分泌大量的自身抗體與自身抗原形成免疫復合物，沉積在關節滑膜等組織，導致關節炎癥和組織損傷。然而，目前靶向B細胞治療RA的藥物具有高成本、免疫抑制風險以及潛在的不良反應限制了其廣泛應用。探索更安全、經濟且有效的靶向B細胞的新療法，是RA治療的重要方向。

高活性天然產物及其衍生物是已有上市藥物和創新藥物開發的源泉，然而靶標發現與確證的困難制約了高活性天然產物在基于靶標的藥物發現框架下的研究開發和臨床應用。針對這一關鍵問題，羅成課題組開展了一系列靶標發現與確證的計算方法和實驗方法，包括，基于生物信息模式匹配的天然產物靶標發現計算方法OTTER（STTT 2023）、基于靶標-疾病生物關聯性的天然藥物重定向計算方法OTTM（Brief Bio 2023）、靶標精確結構域鑒定的質譜平臺PELISA（Nat Methods 2025）等。通過這些方法，本團隊成功解析并確證了多個天然來源活性分子的新靶標。例如，發現天然產物雷公藤紅素抗結腸癌的新靶標PRDX1，并獲得首個PRDX1與其抑制劑的復合物晶體結構，為結腸癌機制研究和臨床藥物開發提供了探針（STTT 2023）；發現丹酚酸A/C的新靶標YTHDF1，為YTHDF1相關機制研究提供了工具化合物（Mol Cell 2023，Gut 2024，J Clin Invest 2024）；發現迷迭香酸激活PRDX1功能，獲得首個PRDX1與其激動劑復合物結構，實現對NASH的調節作用（Nat Commun 2025）。

在該研究工作中，團隊基于前期PRDX1的化學調控研究基礎，進一步發現并確證了在B細胞內，PRDX1能與DOK3相互作用，通過抑制自噬-溶酶體途徑來減少DOK3降解，從而抑制B細胞向漿細胞分化，進而緩解RA。在前期研究中，團隊發現一系列酚酸化合物能夠靶向PRDX1蛋白，并獲得一系列高分辨復合物晶體結構。進一步的pull-down檢測表明，SAB可作為分子膠，顯著增強PRDX1與DOK3的相互作用。隨后，本團隊通過氫氘交換質譜（HDX-MS）實驗解析了SAB、PRDX1和DOK3三元復合物的相互作用區域。結果顯示，PRDX1的43-49aa區域是PRDX1與DOK3相互作用的原始結合肽段。通過構建PRDX1的突變體，研究發現PRDX1（D47A、F48A、T49A）突變在SAB增強PRDX1與DOK3相互作用中起關鍵作用。同時，SAB能夠有效抑制漿細胞分化，緩解膠原誘導的關節炎小鼠模型的疾病進展。

綜上所述，該研究不僅闡明了PRDX1在RA疾病中的關鍵調控機制，并且驗證了著名中藥丹參的作用靶標，并拓展其新適應癥，為開發穩定PRDX1-DOK3復合物的分子膠類藥物治療類風濕關節炎提供了重要的理論依據。

上海藥物所羅成研究員、張元元研究員和徐珩副研究員為該論文共同通訊作者。上海藥物所和國科大杭州高等研究院博士后黨文振、南京中醫藥大學博士生王曉敏、鎂伽科技的李華英和上海藥物所碩士研究生徐藝軒為該論文的共同第一作者。該研究得到了國家蛋白質中心（上海）、上海同步輻射光源的支持，并獲得了國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助。

全文鏈接：www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211383525004095

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圖1. SAB通過增強PRDX1與DOK3相互作用而緩解RA小鼠的疾病進展

圖2. PRDX1-DOK3復合物作為RA潛在靶標及SAB調節RA作用的工作示意圖