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阿爾茨海默病（AD）是一種尚未被攻克的神經退行性疾病，以Aβ斑塊和tau神經纖維纏結為主要病理特征。隨著我國老齡化加劇，AD患病率持續上升，給社會和家庭帶來沉重經濟負擔。目前AD治療藥物研發進展緩慢。

近年研究發現，小膠質細胞介導的神經炎癥在AD發生發展中起重要作用。小膠質細胞在AD中被Aβ過度持續激活，引發慢性炎癥，加劇tau病理、星形膠質細胞活化及神經元損傷死亡。I型干擾素、TLR信號通路、NLRP3炎癥小體等信號通路被發現參與驅動這一過程，但它們之間的功能聯系尚不明確。

左旋核酸Z-DNA是一種非經典DNA結構，可通過先天免疫受體ZBP1激活免疫反應，在抗病毒及炎癥調控中發揮關鍵作用。左旋核酸配體的鑒定成為領域內的核心科學問題。此外，早在30年前，研究就發現AD患者大腦中存在Z-DNA，但其形成機制、病理功能及ZBP1介導的識別機制的作用仍完全未知。

2025年9月2日，中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉研究中心許代超研究團隊在Immunity雜志在線發表了題為 "Innate immune sensing of Z-nucleic acids by ZBP1-RIPK1 axis drives neuroinflammation in Alzheimer's disease" 的研究論文，揭示了氧化斷裂的Z型線粒體DNA（Z-mtDNA）可作為ZBP1的新型內源性配體，并驅動小膠質細胞介導的神經炎癥過程。這一發現為理解左旋核酸感知以及AD神經免疫調控機制提供了全新視角。

研究團隊發現，在AD病理環境下，氧化應激導致線粒體DNA（mtDNA）的鳥嘌呤發生氧化形成8-oxoG，隨后DNA斷裂，通過mPTP-VDAC通道釋放至細胞質中。這些斷裂的富含8-oxoG的mtDNA可發生構象轉變，形成非經典的左旋Z型結構（Z-DNA）。這類氧化型Z-DNA可被ZBP1特異性識別，進而通過招募RIPK1并激活其激酶活性，同時促進I型干擾素、TLR信號和NLRP3炎癥小體等多條促炎通路（圖1），最終導致神經炎癥和AD相關病理變化。

研究進一步在AD模型中發現，敲除ZBP1或抑制RIPK1活性可顯著緩解神經炎癥、Aβ沉積和行為缺陷。這一結果不僅確立了Z-DNA–ZBP1–RIPK1軸在AD神經炎癥中的核心作用，也首次闡明氧化應激產生的內源性Z-DNA是激活該通路的關鍵分子。

圖1. 新型氧化型左旋核酸的產生及其在AD神經炎癥中的的作用機制模型

總而言之，該研究于鑒定出氧化型左旋核酸作為ZBP1的新型配體，突破了以往認為ZBP1主要識別外源病原體核酸或未修飾內源核酸的認知，同時為AD的免疫機制提供了新視角。由于氧化應激廣泛存在于多種人類疾病當中，該發現也對氧化應激相關的其他人類疾病的機制研究與治療策略具有重要啟示。目前RIPK1抑制劑已處于臨床試驗階段，本研究為其應用于AD治療提供了理論依據，未來或可與Aβ靶向治療聯合應用，為AD患者帶來新的治療希望。

中國科學院生物與化學交叉研究中心許代超研究員為本文通訊作者，浙江大學良渚實驗室莫瑋教授和蘇州大學張健副教授為本文共同通訊作者；中國科學院生物與化學交叉研究中心博士生宋子雯為第一作者，博士后解醒醒和博士生陳宇璐為共同第一作者。該研究獲得了科技部“科技創新-2030腦科學”重大研究計劃，基金委青年基金（A類）、重大研究計劃，上海市“尚思探索學者”、科技先行區、市級重大專項，以及中國科學院相關計劃等項目的支持。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.024