2025年3月24日,中國科學院上海藥物研究所聯合臨港實驗室研究團隊以“Generation of a high-precision whole liver atlas panorama and cross-scale 3D pathological analysis for hepatic fibrosis”為題在Advanced Science發表突破性成果——全球首個高精度完整肝臟三維病理圖譜,為破解肝纖維化等慢性肝病難題提供了革命性研究工具。
傳統病理診斷的"維度革命"
在人體這座精密"生命工廠"中,肝臟如同24小時運轉的核心處理中心,肩負著解毒代謝、物質合成等500余項生理功能。我國脂肪肝患者已超過2億,構成日益嚴峻的公共衛生挑戰;同時,全球每年因肝硬化死亡人數超過百萬,形勢同樣不容樂觀。
長久以來,病理學家如同拿著平面地圖研究立體城市,僅能通過二維切片推測肝臟病變。中國科學院上海藥物研究所MOST技術服務部、高召兵課題組聯合臨港實驗室殷憲振課題組構成多學科交叉團隊,利用顯微光學切片斷層成像(MOST)技術,實現了完整肝臟0.35×0.35×2微米超高分辨率的三維成像,相當于在細胞尺度構建肝臟"數字孿生體"。這項技術突破不僅完整呈現包含肝臟各葉、膽囊以及中央靜脈、門靜脈、動脈、膽管、肝血竇和肝細胞的關鍵結構的空間關系,更首次捕獲到傳統手段無法觀測的膽管周圍微血管叢等精細結構(圖3)。為系統全面從器官到脈管到細胞,跨尺度精確表征肝臟解剖結構和各類疾病病理變化奠定了基礎。
肝纖維化:隱藏在肝臟深處的“沉默殺手”
肝纖維化是一種慢性肝臟疾病,由于肝臟內纖維組織過度增生,逐漸形成瘢痕組織,導致肝臟結構和功能受損。其發病過程隱匿而緩慢,如果不加以干預,肝纖維化可能會進一步發展為肝硬化,甚至肝癌,嚴重威脅患者的生命。然而,由于肝臟疾病的復雜性和傳統研究手段的局限性,我們對肝纖維化的認識仍然有限。傳統的二維組織切片雖然能夠提供一定的病理信息,但無法全面反映肝臟復雜的三維結構和病理變化。這就好比我們試圖通過一張平面照片來理解一座立體的城市,難免會遺漏許多重要的細節。
肝纖維化的"空間密碼"破譯
研究團隊構建了四氯化碳(CCl4)誘導的肝纖維化模型小鼠肝臟病理圖譜,同時進行了深入的三維全景分析。結果顯示,肝纖維化小鼠肝臟表面出現了明顯的結節狀改變,而肝臟內部的中央靜脈血管網絡也發生了顯著變化(圖4)。而肝臟損傷并非均勻分布,中央靜脈周圍的肝細胞脂肪變性和膠原沉積現象尤為嚴重,而在門靜脈周圍的區域則相對較輕。進一步的定量分析發現,肝細胞脂肪變性的嚴重程度與距離中央靜脈的距離密切相關,距離越近,脂肪變性越嚴重,而與中央靜脈的直徑大小無明顯相關性(圖5)。這種病理特征的區域特異性,為理解肝纖維化的發病機制提供了新的線索,也為潛在靶標發現與靶向治療提供了精準坐標。
深度學習賦能:精準識別病理特征
為了更精準地分析肝纖維化的病理特征,研究團隊采用了深度學習技術對三維病理圖譜大數據進行自動分割和分析。通過對大量圖像數據的訓練,深度學習模型能夠自動識別和分割出脂肪變性的肝細胞,并對其體積比例進行了精確計算。結果顯示,肝纖維化小鼠肝臟中脂肪變性肝細胞的體積比例高達30.76%。此外,研究還發現不同肝臟葉之間的脂肪變性程度相對一致,進一步證實了肝纖維化病理改變的普遍性和區域特異性。深度學習技術的應用不僅提高了病理分析的效率和準確性,還為未來的病理診斷和研究提供了新的工具和方法。
從基礎研究到臨床應用:開啟肝臟病理研究的新紀元
這項研究所建立的技術體系不僅適用于基礎研究,更為肝臟病理的臨床診斷和治療提供了新的思路和方法。高精度全肝臟圖譜的構建和三維病理分析方法的成功應用,使得肝臟疾病的診斷能夠更加直觀、全面地反映肝臟的三維結構和病理變化。未來,高精度全肝臟圖譜的構建和三維病理分析技術有望進一步推廣應用于其他肝臟疾病的研究和臨床病理研究中,為開發更有效的治療策略提供有力支持。
上海藥物所張小川副研究員、臨港實驗室博士后楊維成為本文共同第一作者,上海藥物所張小川副研究員、高召兵研究員、臨港實驗室殷憲振研究員為本文共同通訊作者。在此深切緬懷蔣華良院士,蔣院士的遠見卓識為本研究指明了方向,同時提供了至關重要的研究資源和基礎設施。該研究得到了上海藥物所所級中心及沃億生物的大力支持。該項工作獲得了上海市科技重大專項、國家自然科學基金、青促會、上海市超級博士后等項目的資助。
全文鏈接:https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502744
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圖1. 采用MOST和全肝尼氏染色法,獲得肝纖維化多結構三維病理全景圖
圖2. 高精度完整肝臟三維重建
圖3. 肝臟多結構高精度渲染及脈管提取
A.局部渲染顯示中央靜脈(CV)、門靜脈(PV)、肝血竇以及脂肪變性肝細胞。B.局部渲染顯示細胞分布,深藍色指示脂肪變性區。C-D.門靜脈周圍動脈(Ar)、膽管(Bi)、淋巴(L)以及膽管周圍脈絡叢(Pl)提取。
圖4. 肝葉脈管提取與定量分析