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2025年4月4日，中國科學院上海藥物研究所謝岑課題組聯合中南大學湘雅醫院骨科/老年骨關節疾病防治教育部重點實驗室/國家老年疾病臨床醫學研究中心，在骨關節炎發病機制和臨床轉化研究方面取得重要進展，相關成果以“Osteoarthritis treatment via the GLP-1–mediated gut-joint axis targets intestinal FXR signaling”為題在線發表于Science。雜志以“Beyond wear and tear at the joint-Bile acid metabolism meets glucagon-like peptide 1 signaling in osteoarthritis”為題配發同期評述。

全球有超過5億骨關節炎（OA）患者，疾病負擔沉重，但發病機制不清，尚無安全有效延緩病情進展的藥物，亟需探明OA發病機制與干預靶點，從而開發治療藥物。由于OA呈現關節局部發病的特點，所以既往認為局部因素（如機械磨損）是OA的核心病因，而系統因素（如全身代謝）在OA中的作用并不清楚。

研究團隊基于湘雅醫院自主建立的自然人群隊列“湘雅骨關節炎研究/Xiangya Osteoarthritis Study”發現血液甘氨熊去氧膽酸（GUDCA）水平與OA及其嚴重程度呈顯著負相關，該發現在另一項自主建立的獨立人群隊列（湘雅步行研究/Xiangya Step Study）中得到驗證。動物實驗證實，GUDCA可通過選擇性抑制腸道法尼醇X受體（FXR）延緩小鼠OA病情進展；敲除小鼠腸道干細胞Fxr可促進其增殖和分化，增加L細胞數量，進而促進胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）產生，最終升高血清GLP-1水平。關節腔注射GLP-1受體抑制劑可阻斷GUDCA對OA小鼠的治療作用，而關節腔或皮下注射GLP-1受體激動劑均可延緩OA小鼠病情進展。為探索GUDCA發生變化的原因，研究發現自然人群隊列中OA患者腸道鮑氏梭菌（Clostridium bolteae,C. bolteae）相對豐度降低，多組學研究顯示C. bolteae相對豐度與血液GUDCA水平呈正相關，補充C. bolteae菌可升高GUDCA前體——熊去氧膽酸（UDCA）水平并延緩OA小鼠病情進展。

為進一步探索臨床轉化前景，研究團隊發現安全性良好的已上市藥物UDCA可抑制腸道FXR活性、增加L細胞數量、促進GLP-1分泌、延緩小鼠OA病情進展。真實世界研究驗證了口服UDCA和使用GLP-1受體激動劑與OA患者病情進展風險下降顯著相關，提示了OA疾病進程中存在“腸-關節軸”機制，為OA的腸靶向干預治療提供了臨床支持性證據。

本研究系統揭示了“鮑氏梭菌–GUDCA–腸道FXR–GLP-1-關節軟骨軸”在OA中發揮的重要作用，闡明了抑制腸FXR通過影響干細胞命運促進GLP-1分泌的新機制，而安全性良好的已上市藥物UDCA有望通過抑制腸FXR治療OA，提出了骨關節炎“腸-關節軸”發病機制新學說，突破了骨關節炎是由局部因素所致的傳統認知，開辟了臨床轉化新方向。

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圖-“腸道細菌–膽汁酸–腸道FXR–GLP-1–關節軟骨軸”為骨關節炎提供了潛在治療靶點

中南大學湘雅醫院骨科教授雷光華、曾超、魏捷和上海藥物所研究員謝岑為論文共同通訊作者。湘雅醫院博士后楊原蘅、郝聰，主管技師楊子丹，副教授李輝和上海藥物所與復旦大學聯合培養博士生焦廷穎為論文第一作者。該研究獲得了國家自然科學基金、國家重點研發計劃等項目的資助。

全文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adt0548