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2025年3月25日，中國科學院上海藥物研究所陳小華課題組與譚敏佳、李佳課題組合作在Angew. Chem. Int. Ed.期刊發表題為“Cross-Linking Profiling of Molecular Glue Degrader-Induced E3 Ligase Interactome to Expand Target Space”的研究論文。團隊基于基因密碼子擴展技術、光交聯非天然氨基酸和蛋白質組學分析，發展了一種在活細胞內直接捕捉“分子膠誘導的E3連接酶-底物”相互作用的新方法。該方法為分子膠降解劑及其可調控的靶標發現提供了新的化學生物學工具，為探索“難成藥”靶標的降解和擴展靶標空間提供新視角。該論文被Angew. Chem. Int. Ed.期刊選為“Very Important Paper”。

分子膠（Molecular Glue,MG）是一類通過誘導形成新的蛋白質-蛋白質相互作用（neoPPIs）來調控靶標蛋白功能的小分子化合物（圖1a），已成為新藥發現和疾病治療新范式。發現分子膠誘導的底物，不僅對新分子膠降解劑的設計和發現具有重要科學意義，而且為擴展靶標空間提供新思路，從而發展疾病治療新策略。分子膠誘導的泛素蛋白酶體系統的靶向蛋白降解涉及多個生物學過程，然而，現有研究方法主要依賴于底物降解終點或底物泛素化標記的檢測，難以有效捕獲分子膠誘導形成的E3連接酶與底物的動態相互作用，制約了其可調控底物包括可降解和非降解底物的系統性發現及其作用機制的深入研究。針對以上挑戰，該研究提出了“光交聯非天然氨基酸捕捉分子膠誘導的底物”的策略，開發了一種活細胞中分子膠誘導的底物發現新方法，實現了對分子膠誘導的E3連接酶底物及分子膠降解劑的發現（圖1b）。?

本研究基于基因密碼子擴展技術，將具有光交聯活性的非天然氨基酸（UAA）定點引入到E3連接酶CRBN的底物結合界面，光激活條件下實現活細胞內對分子膠誘導的CRBN-底物共價捕獲。這一方法突破了現有技術在靈敏度和準確性上的限制，成功鑒定出分子膠CC-885誘導的內源性降解底物（如GSPT1、GSPT2、ETF1），并揭示了臨床分子DKY709降解的新靶標FIZ1，拓展其潛在靶標空間。此外，基于分子膠與CRBN的結合特點，設計了兩種新型分子膠降解劑CM-2和CM-3，這些分子膠在多發性骨髓瘤MM.1S細胞系中表現出顯著的抗增殖活性；并利用該方法揭示了其誘導的新底物（如ZFP91，PI4KB等），為開發新一類分子膠及其可調控的靶標發現提供了新策略。同時，該研究發現了底物與CRBN結合的新模式，為“E3連接酶-分子膠-誘導底物”的識別機制提供了新見解。

該項研究對分子膠發現的重要意義在于，更多不同結構類型分子膠底物互作組的系統性分析結果，能夠為針對其中感興趣的被招募底物的新分子膠設計提供源頭信息，進而設計特異性分子膠降解該底物、擴展分子膠可調控的靶標空間。該方法不僅能夠全面分析分子膠誘導的蛋白-蛋白相互作用，可擴展到更多分子膠誘導底物的發現，為新分子膠及其可調控靶標的發現提供了新策略；該方法還可拓展至更廣泛的靶向蛋白降解(TPD)和化學分子誘導的蛋白質互作領域的研究，有助于推進針對"難成藥"靶標的分子膠降解劑或蛋白質穩定劑的發現。?

上海藥物所副研究員許亞莉、同濟大學博士后趙雯思、上海藥物所博士后聶輝軍、助理工程師王家敏為本論文的共同第一作者。上海藥物所陳小華研究員、譚敏佳研究員、李佳研究員為本論文的通訊作者。該工作得到國家自然科學基金委、上海市市科委揚帆項目和上海藥物所自主部署項目等支持。

原文鏈接： https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202505053?

圖1. 本工作發展的活細胞內“光交聯非天然氨基酸捕捉分子膠動態誘導的底物”新方法