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2025年5月15日，中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心（神經科學研究所）劉丹倩研究團隊組在《Cell Metabolism》在線發表題為《Hydrogen peroxide in midbrain sleep neurons regulates sleep homeostasis》的研究論文，首次揭示了過氧化氫（H?O?）作為氧化還原信號分子參與睡眠穩態調控的因果作用及其神經機制。研究團隊創新性地建立了在體監測H?O?動態、精確操控其濃度的化學遺傳學與光遺傳學技術體系，發現中腦黑質網狀部（SNr）的GAD2睡眠神經元胞漿中的H?O?累積，是睡眠壓力變化的全新分子標記物。適量上調這些睡眠神經元中的胞漿H?O?可驅動睡眠發生，而下調H?O?降低睡眠需求，明確其在睡眠穩態中的關鍵作用。機制研究進一步表明，H?O?通過激活TRPM2陽離子通道增強該類睡眠神經元的興奮性，從而啟動睡眠發生。

早在1994年，E. Reimund就提出了“睡眠的自由基理論”（The free radical flux theory of sleep），認為覺醒狀態下自由基積累或是促發睡眠的信號之一。盡管果蠅研究提供了初步支持，但在哺乳動物中的研究長期受限于活性氧（ROS）信號的復雜性和技術手段的不足，缺乏直接證據，近年的研究存在較大爭議。本研究首次在哺乳動物大腦中構建了具備細胞類型和亞細胞特異性的在體監測與操縱體系，明確了H?O?在睡眠穩態調控中的關鍵作用，不僅為氧化還原信號的精準研究提供了全新范式，也為揭示睡眠調控的進化保守機制奠定了基礎。

研究首先采用ROS熒光染料二氫乙錠（DHE）進行的在體標記和全腦原位檢測，發現6小時的睡眠剝奪造成多個腦區的ROS水平升高，其中睡眠調控相關的腦區的變化最為顯著（圖Ⅰ）。結合遺傳編碼的H?O?熒光探針roGFP2-Orp1與光纖記錄技術，建立了可用于小鼠深部腦區、特定亞細胞結構中H?O?動態變化的在體實時成像手段，系統監測了多種神經元類型在睡眠清醒周期的信號動態特征。結果發現，SNrGAD2睡眠神經元胞漿（而非線粒體）H?O?水平隨覺醒時間延長而特異性升高，且這一趨勢在自然覺醒和強迫性覺醒（睡眠剝奪）中均可觀察到，表明H?O?動態變化可作為睡眠壓力的重要分子表征（圖 Ⅱ）。進一步，研究構建了細胞類型特異性的H?O?在體調控系統，明確了其在睡眠穩態調控中的因果性作用： 下調這些睡眠神經元的胞漿H?O?水平（通過過表達過氧化氫酶Catalase），可降低小鼠的本底睡眠時長、并顯著削弱其對睡眠剝奪的補償性反應；相反，利用D-型氨基酸氧化酶(DAAO)介導的化學遺傳學手段上調H?O?水平發現，低劑量H?O?具有促睡眠作用，高劑量導致睡眠片段化并誘發大腦炎癥反應，提示H?O?需維持在適宜的生理范圍內以發揮穩態調控功能（圖 Ⅲ）。這一發現也暗示，H?O?濃度失衡可能參與衰老與神經退行性疾病相關睡眠障礙的發生機制。最后，研究通過靶向敲降實驗證實，H?O?的促睡眠效應依賴于TRPM2陽離子通道（圖Ⅳ）。在SNrGAD2睡眠神經元中敲降TPRM2顯著削弱了H?O?誘導的神經元興奮性增強、睡眠促進作用及其對睡眠穩態的調控，明確了睡眠神經元感應氧化還原信號的關鍵分子機制。

與傳統觀點將ROS視為細胞毒性因子不同，本研究明確指出：，在生理濃度范圍內，大腦中的ROS信號，特別是H?O?，作為關鍵信號分子作用于睡眠調控環路，將覺醒過程中積累的氧化還原失衡轉化為促進睡眠的信號，驅動睡眠發生，以協助大腦恢復氧化還原穩態。這一發現揭示了大腦氧化還原信號在睡眠穩態調控中的因果性作用與全新機制，也支持睡眠的抗氧化功能假說，并為干預衰老及神經退行性疾病相關的睡眠障礙提供了抗氧化治療的新思路。

該研究由中國科學院腦智卓越中心的博士研究生田玉靜在劉丹倩研究員的指導下完成。課題組的腦智卓越中心康露偉、復旦大學腦科學轉化研究院鄧娟研究員及Ngoc T Ha也為該研究作出了重要貢獻。新聞稿封面藝術圖由李葉菲博士友情創作。該研究獲得國家科技創新2030重大專項、基金委睡眠專項、面上項目、中國科學院和本源公益基金等的資助。

圖：過氧化氫調控哺乳動物睡眠穩態的神經機制

I：睡眠剝奪顯著增加睡眠-覺醒調控腦區ROS水平

II：中腦睡眠神經元胞漿H₂O₂水平反映覺醒期間累積的睡眠壓力

III：H₂O₂對睡眠的雙向調控作用

IV：H₂O₂促睡眠作用依賴于TRPM2通道