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6月10日，國際學術期刊Nucleic Acids Research發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）惠靜毅研究組的研究成果：“GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells”。該研究發現了非經典RNA結合蛋白（RNA-binding proteins, RBP）GPATCH4編碼基因在肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）中發生高頻擴增，并揭示了GPATCH4作為一個新鑒定到的R環（R-loop）調節蛋白促進腫瘤細胞RNA聚合酶I（Pol I）轉錄和細胞增殖的新機制。

在過去的十多年中，研究人員利用生物化學與質譜相結合的技術鑒定到大量新的RBPs，使人類基因組中具有RNA結合潛力的蛋白編碼基因數目大約達到編碼基因總數的10%以上。然而，對于大多數新鑒定的候選RBPs，尤其是那些不含有已知RNA結合結構域被稱為非經典RBPs，我們仍不清楚它們通過結合RNA在各種生命過程中發揮何種功能與存在哪些作用機制。因此，深入探究它們的分子功能，很有可能可以從中發現與人類疾病密切相關的診斷或治療的新靶點。

該研究首先通過多組學數據的整合分析系統地尋找了肝癌主要亞型HCC中發生改變的RBP候選基因，發現GPATCH4基因在超過70%的HCC患者中發生擴增，其高表達預示著不良預后。GPATCH4是攜帶G-patch蛋白結構域家族的一個成員，之前的研究提示了這類蛋白具有結合RNA的能力。通過使用iCLIP-seq技術，該研究繪制了GPATCH4在體內的RNA結合位點，發現GPATCH4主要與核糖體RNA（rRNA）結合，并利用生化方法證實GPATCH4是一個非經典RBP。進一步的研究發現GPATCH4通過增加rRNA轉錄和整體蛋白質合成，在體內和體外促進HCC細胞增殖和轉化。在機制上，GPATCH4主要位于核仁，但它并不通過其G-patch蛋白結構域調控核仁的功能，而是通過其碳端固有無序區域（intrinsically disordered region, IDR）與RNA解旋酶DDX21相互作用，幫助解開rDNA上形成的R-loop。R-loop是一種三股核酸形成的染色質結構，可以廣泛地調控基因轉錄與基因組穩定性。去除GPATCH4敲低后引起的R-loop積累，可挽救rRNA轉錄和細胞增殖的下降。綜上所述，該研究鑒定到GPATCH4是一個在HCC中具有促癌作用的非經典RBP，揭示了其作為核仁R-loop調節器控制rRNA轉錄的新機制，并提示了Pol I抑制劑或針對GPATCH4的小分子抑制劑有可能可以治療GPATCH4發生擴增的HCC患者。

分子細胞卓越中心博士研究生趙一鳴、博士后蔣琰和王金柱為該論文共同第一作者，惠靜毅研究員為通訊作者。該項工作得到分子細胞卓越中心劉珈泉研究員和陳玲玲研究員及其實驗室成員的大力幫助。該項工作獲得中國科學院、科技部以及基金委的經費支持，并得到分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺和細胞分析技術平臺的大力支持。

GPATCH4作為一個R-loop調節蛋白在HCC中調控rRNA轉錄的作用機制

文章鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/53/10/gkaf438/8140458