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2025年7月9日，中國科學院上海藥物研究所高召兵研究員和夏冰清研究員團隊聯合美國麻省理工學院Mei Hong教授團隊在Science Advances期刊發表題為“Ion channel structure and function of the MERS coronavirus E protein”的研究論文。該研究揭示了MERS-E蛋白作為離子通道的結構基礎和功能屬性，為靶向病毒離子通道的抗冠狀病毒藥物研發提供了一定的理論指導。

病毒離子通道是一類廣泛存在于病毒的膜蛋白。病毒侵入宿主細胞后，病毒離子通道能夠定位于宿主的質膜、內質網、高爾基體等生物膜上，具有增強膜通透性、調節膜內外離子穩態、改變細胞器pH值等功能。一方面，病毒離子通道通過其通道功能調節自身或宿主細胞的生理環境，為病毒自身繁殖提供有利條件；另一方面，病毒離子通道可作為一種毒力因子，影響宿主細胞的生理功能，是病毒致病進程的重要因素。冠狀病毒的包膜蛋白（Envelope protein，E）能夠形成離子通道，參與病毒的生命進程及宿主細胞的致病進程，多項研究顯示其為一類潛在的抗冠狀病毒藥物靶點。

嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV-1）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）和新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）是三種高致病性的冠狀病毒，自2002年以來引發了三次全球性大流行。其中，SARS-CoV和SARS-CoV-2的E蛋白已被證實為陽離子通道，能夠通透鉀、鈉、鈣、鎂等多種陽離子。這兩種E蛋白在中性pH下易形成緊密的五螺旋束，構成不透水的孔道，而在酸性和鈣離子條件下，E蛋白跨膜域中間的三個苯丙氨酸殘基會旋轉到脂質一側，從而打開離子通道。然而，MERS-E蛋白的結構特征與通道屬性尚不清晰。

在本研究中，科研人員結合核磁共振（NMR）、單通道電生理及單點突變等技術，解析了MERS-E蛋白的通道結構，揭示了相關功能屬性。首先，研究人員純化了全長的MERS-E蛋白，并通過單通道電生理檢測技術證實了其陽離子通透性。通道屬性分析揭示了MERS-E通道電導與SARS1/2-E存在顯著區別。進一步的NMR結構解析顯示，MERS-E的五聚體結構展示了一個由疏水與極性殘基共同穩定、具有兩個孔道收縮部位的陽離子通道，其構象和功能調控機制與SARS1/2-E存在明顯差異。MERS-E跨膜區的高分辨結構表明，其N端的極性-芳香網絡（N15A、F13V）以及C端的芳香網絡（F33V）可能對通道調控起關鍵作用。針對這兩部分調控網絡的單點突變會顯著降低MERS-E的通道活性，進一步驗證了這些位點的重要作用。

本研究揭示了MERS-E跨膜區芳香網絡協同介導陽離子通透的作用機制。該機制提示，靶向這些芳香烴殘基及保守的極性氨基酸殘基開發小分子藥物，可能有效抑制該致病通道的功能。MERS-E與SARS1/2-E在結構和功能上的比較表明，雖然兩者在整體折疊上相似，但在孔道特性與導通機制方面已演化出不同策略，反映出病毒通過不同方式破壞宿主離子穩態以增強毒力的能力。綜上所述，本研究解析了MERS-E蛋白的通道屬性及結構基礎，為靶向MERS-E通道的抗病毒藥物研發提供理論指導。

美國麻省理工學院Mei Hong教授和上海藥物所高召兵研究員為論文的共同通訊作者，美國麻省理工學院Iva Sucec博士和上海藥物所夏冰清研究員為論文的共同第一作者。共同作者還包括Noah H. Somberg、王翼、Hyunil JO、李雙渠和Barbara Perrone。此項研究得到美國國立衛生研究院（U19AI171110）、美國國家科學基金會（1745302）、中國國家自然科學基金（82341058）等項目的資助。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adx1788

圖1. MERS-E 蛋白形成病毒離子通道