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7月23日，國際學術期刊Nature在線發(fā)表中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究員團隊的最新研究成果，題為：“Pre-rRNA spatial distribution and functional organisation of the nucleolus”。該研究系統(tǒng)解析了構(gòu)成核糖體大小亞基的rRNA前體（pre-rRNA）在核仁中的動態(tài)成熟過程，發(fā)現(xiàn)了核糖體小亞基（SSU）pre-rRNA的加工效率直接調(diào)控核仁內(nèi)層結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，并提出pre-rRNA加工的時空分布模型，在多層核仁形成和進化中發(fā)揮關鍵作用。

核仁是真核細胞中合成核糖體RNA（ribosomal RNA,rRNA）的核心場所，其空間結(jié)構(gòu)復雜且高度動態(tài)。核仁由多個不同的區(qū)室在三維空間中嵌套而成，從內(nèi)向外依次包括：纖維中心（Fibrillar Center,FC）、致密纖維組分（Dense Fibrillar Component,DFC）、致密纖維組分外側(cè)區(qū)域（periphery of DFC,PDFC）和顆粒區(qū)（Granular Component,GC）。這些區(qū)室各司其職，協(xié)同完成核糖體前體 RNA （pre-rRNA）的轉(zhuǎn)錄、加工修飾及核糖體亞基的組裝等關鍵步驟。其高效、有序的運行對維持細胞正常生命活動至關重要。但pre-rRNA復雜的加工成熟過程是如何在核仁高級結(jié)構(gòu)中完成的以及核仁的“結(jié)構(gòu)-功能”關系尚不清楚。

陳玲玲研究組長期致力于lncRNA代謝與功能的研究。圍繞前期報道的兩端由小核仁RNA保護的長非編碼RNA SLERT，首次將超高分辨率成像技術應用于核仁研究，揭示了SLERT精準定位于DFC層，作為超低劑量“分子伴侶”調(diào)控效應蛋白質(zhì)聚集，促進RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄和rRNA合成；解析了核仁的精細亞結(jié)構(gòu)，提出pre-rRNA 5′端定向轉(zhuǎn)運促進DFC層組裝的新機制，發(fā)現(xiàn)了核仁新亞結(jié)構(gòu)層PDFC，闡明其在pre-rRNA 3′端成熟中的關鍵作用，更新核仁“經(jīng)典三層結(jié)構(gòu)”為“四層結(jié)構(gòu)”模型，深入拓展了對核仁“結(jié)構(gòu)-功能”關系的理解。

在該研究中，研究人員通過整合點擊化學和脈沖標記、單分子RNA成像（smFISH）、高分辨率成像和定量質(zhì)譜分析等多種技術手段，從空間和時間兩個維度系統(tǒng)解析了pre-rRNA的分布與加工軌跡。研究發(fā)現(xiàn)，小亞基（SSU）pre-rRNA主要分布于核仁內(nèi)層的FC至PDFC區(qū)域，其主要加工過程可在標記早期（0–30分鐘）完成；而大亞基（LSU）pre-rRNA則富集于PDFC至GC區(qū)域，加工逐步在標記晚期（30–60分鐘）完成，揭示了核糖體大小亞基前體RNA在核仁中加工的時空分離機制。

Pre-rRNA這種時空分離的加工模式具有重要意義。由于rRNA的生成速率與細胞的生長需求密切相關，研究人員對比了不同增殖速率細胞中核仁結(jié)構(gòu)與pre-rRNA空間分布和加工動力學的差異。在增殖緩慢的細胞中，F(xiàn)C–DFC單元呈現(xiàn)數(shù)量減少、體積增大的特征，SSU pre-rRNA加工效率降低，且在核仁內(nèi)出現(xiàn)積聚,向核仁外層區(qū)域的遷移受阻。研究人員提出“FC/DFC相對界面面積”作為幾何參數(shù)，定量描述結(jié)構(gòu)變化。發(fā)現(xiàn)FC/DFC相對界面面積與SSU pre-rRNA的加工速率高度相關。提示SSU pre-rRNA的加工與核仁內(nèi)層FC-DFC結(jié)構(gòu)存在密切的調(diào)控關系。

為進一步探索pre-rRNA加工過程與核仁結(jié)構(gòu)之間的調(diào)控機制，研究人員采用靶向pre-rRNA 加工位點的反義寡核苷酸（ASO），特異性阻斷其加工過程。實驗結(jié)果顯示，SSU加工阻斷不僅會導致SSU pre-rRNA在核仁中異常積聚和定位偏移，還會引起FC-DFC結(jié)構(gòu)膨脹甚至破裂，F(xiàn)C/DFC相對界面面積顯著減少，重現(xiàn)了低增殖狀態(tài)細胞中觀察到的核仁結(jié)構(gòu)變化。這些發(fā)現(xiàn)表明，F(xiàn)C-DFC單元不僅是SSU pre-rRNA加工的主要場所，其三維結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性也依賴于加工動態(tài)活動本身。Pre-rRNA加工與核仁結(jié)構(gòu)之間形成相互協(xié)同調(diào)控的關系。這一發(fā)現(xiàn)為理解核仁亞結(jié)構(gòu)的形成機制及空間功能分化提供了新的視角，也為在調(diào)控核糖體生成以及細胞增殖方面的靶向干預提供了理論基礎。

在進化過程中，低等無羊膜動物（如斑馬魚）的核仁僅由Fibrillar zone （FZ）和Granular zone （GZ）兩個區(qū)域組成，內(nèi)層的FZ區(qū)域不會分離形成FC-DFC雙層結(jié)構(gòu)。核仁內(nèi)層區(qū)域是SSU pre-rRNA的核心分布區(qū)域，這提示多層核仁結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可能與pre-rRNA的加工效率相關。研究人員對比了多層結(jié)構(gòu)核仁與雙層結(jié)構(gòu)核仁在pre-rRNA加工效率上的差異。結(jié)果顯示，多層結(jié)構(gòu)核仁中pre-rRNA的向外擴散速率數(shù)倍于兩層結(jié)構(gòu)核仁，表明核仁高級結(jié)構(gòu)的出現(xiàn)可能在進化過程中賦予了細胞更高效的核糖體合成能力，從而更好地適應不同的生理與增殖需求。

該研究基于實際的細胞生理狀態(tài)，建立了pre-rRNA加工功能與核仁多層結(jié)構(gòu)之間的直接關聯(lián)，深入揭示了核仁“結(jié)構(gòu)–功能”的協(xié)同調(diào)控機制，拓展了對核仁空間功能組織模式的理解，為進一步探究核糖體相關疾病的發(fā)生機制及開發(fā)潛在干預策略提供了基礎。

分子細胞卓越中心陳玲玲研究組博士生潘宇航、博士后單琳和復旦大學生物醫(yī)學研究院博士生張宇瑤為該論文的共同第一作者。分子細胞卓越中心陳玲玲研究員為該論文的唯一通訊作者。該工作得到復旦大學生物醫(yī)學研究院/復旦大學附屬兒科醫(yī)院楊力研究員、分子細胞卓越中心細胞分析技術平臺和斑馬魚技術平臺、以及中國科學院、科技部、上海市尚思科學研究院和新基石科學基金會的大力支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09412-1

pre-rRNA 加工與核仁高級結(jié)構(gòu)協(xié)同調(diào)控以響應不同細胞狀態(tài)需求