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2025年11月7日，中國科學院上海藥物研究所郝沛研究組和中國科學院分子植物科學卓越創新中心李軒研究組合作在國際學術期刊Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America發表了題為“An ADAR2-mimic base editor for efficient C-to-U RNA editing in vivo”的研究論文，該研究成功開發了一種新型RNA單堿基（C>U）編輯工具:AMBER，并成功在細胞和小鼠動物模型體內實現對多個靶標基因RNA轉錄本的精準編輯。這項成果為基于RNA編輯的治療遺傳病策略開拓了新技術路徑，為RNA編輯推向臨床應用克服了重要障礙，同時進一步豐富了RNA編輯治療的工具庫。

以CRISPR技術為代表的基因編輯技術為遺傳疾病治療帶來了希望。相比于直接作用于基因組的DNA編輯技術，RNA編輯技術具有可逆性和時空上的可調性，在安全性方面展現出巨大潛力。目前RNA單堿基編輯技術主要聚焦于腺嘌呤向次黃嘌呤（A>I）和胞嘧啶向尿嘧啶（C>U）的兩類轉換。其中，A>I編輯系統已在臨床轉化方面取得初步進展，而C>U堿基編輯技術的發展則相對滯后。現有C>U堿基編輯工具主要依賴細菌來源的CRISPR-Cas（如Cas13家族）蛋白實現靶向定位，或采用兼具DNA與RNA脫氨活性的天然APOBEC家族酶。這些工具普遍存在高免疫原性引起人體排斥、分子尺寸大難以遞送，以及潛在的DNA脫靶導致基因突變的問題，嚴重限制了其臨床應用前景。

研究合作團隊選擇基于人源的ADAR2蛋白結構底盤，將此前報道的RESCUE-S編輯體系的17個關鍵突變，引入到ADAR2蛋白的催化結構區域，構建了直接利用ADAR2蛋白的天然雙鏈RNA結合域（dsRBD）實現靶向定位的、人源化的C>U RNA編輯系統，起名為AMBER（ADAR2-Mimic C-to-U Base Editor for UNA）。

研究團隊首先利用突變的綠色熒光蛋白（eGFP）作為模型中，來驗證AMBER系統的RNA精準編輯功能。AMBER在引導RNA(guideRNA）的作用下成功實現特定位點的C>U定點，并恢復eGFP的熒光活性，證實了將ADAR2蛋白改造為底物特異性的RNA（C>U）編輯酶的可行性。隨后，研究人員針對多種內源基因及外源的病理相關基因的突變靶點，在多種細胞系中系統評估了AMBER的編輯性能。研究人員進一步采用了多種策略來優化引導RNA的設計，包括不同長度設計、靶點周圍序列、以及脫靶位點規避等等。這些方法確立和完善了AMBER高效精準的C>U堿基編輯條件，減少了旁觀脫靶編輯副作用，使AMBER成為一個低免疫原性、高性能的RNA 編輯治療工具。為評估其臨床治療應用潛力，研究團隊進一步通過尾靜脈注射將編碼AMBER的DNA載體遞送至小鼠體內。生物熒光顯示AMBER富集到小鼠肝臟的同時，轉錄組測序證實AMBER在小鼠肝組織中實現對RNA靶標的高效編輯。進一步轉錄組測序（RNA-seq）分析，表明AMBER系統在實現高效編輯的同時，對小鼠肝臟的全轉錄組產生了極小影響，與空白對照只有極少數的脫靶編輯，展現了AMBER在體內的良好安全性。

綜上，AMBER作為一種新型RNA（C>U）堿基編輯器，具有分子量小、免疫原性低及編輯效率高等多重優勢。它克服RNA堿基編輯應用于體內治療的一些重要障礙，展現出巨大的臨床應用潛力，為RNA編輯的治療遺傳病策略開拓了新技術路徑。

上海藥物所郝沛研究員為該論文的通訊作者，分子植物卓越中心/合成生物學重點實驗室李軒研究員為共同通訊作者。分子植物卓越中心博士研究生郝陳惠為論文第一作者，上海藥物所莫歐陽、陳萍，分子植物卓越中心張牛冰、劉芊、程香等參與了研究。這項工作得到了非傳染性慢性病-國家科技重大專項和國家自然科學基金等項目的支持。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505269122

圖：AMBER編輯器在小鼠肝臟中的表達及編輯功能驗證。(A) AMBER 體內遞送及編輯驗證示意圖；(B)通過與 AMBER 融合表達的 Fluc 信號驗證編輯系統在肝組織中的成功遞送與表達；(C) 注射后 72 h 與 168 h 時肝組織中靶位點的編輯效率。