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2025年5月19日，中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所郝沛課題組在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊 Nucleic Acids Research 發(fā)表了題為 “mRNAdesigner: an integrated web server for optimizing mRNA design and protein translation in eukaryotes” 的合作研究論文，推出了國(guó)際首個(gè)開放使用的mRNA藥物設(shè)計(jì)平臺(tái)-mRNAdesigner。該研究成果對(duì)新一代mRNA核酸藥物的定制化設(shè)計(jì)和高效開發(fā)、推動(dòng)學(xué)術(shù)發(fā)展和打破產(chǎn)業(yè)壁壘有重要意義。

mRNA藥物正成為現(xiàn)代生物醫(yī)藥領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，但當(dāng)前mRNA的設(shè)計(jì)面臨著跨物種適應(yīng)性不足、忽略上下游非翻譯區(qū)對(duì)表達(dá)的調(diào)控作用、免疫原性控制不足等多重挑戰(zhàn)。對(duì)此，郝沛研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性地將RNA翻譯動(dòng)力學(xué)的研究成果融入設(shè)計(jì)理念，綜合考慮了mRNA序列中的密碼子偏好性、GC含量、二級(jí)結(jié)構(gòu)對(duì)蛋白翻譯表達(dá)的影響，實(shí)現(xiàn)對(duì)mRNA結(jié)構(gòu)區(qū)域（5’UTR、CDS、3’UTR）的整合優(yōu)化設(shè)計(jì)。平臺(tái)設(shè)計(jì)的編碼區(qū)序列可以在設(shè)定的GC比例的下，提高密碼子自適應(yīng)指數(shù)、優(yōu)化堿基互補(bǔ)配對(duì)模式的同時(shí)規(guī)避長(zhǎng)莖環(huán)結(jié)構(gòu)和GC富集區(qū)，降低mRNA在細(xì)胞中的被天然免疫識(shí)別和降解的風(fēng)險(xiǎn)。針對(duì)5’UTR區(qū)域，平臺(tái)通過提高核糖體負(fù)載（MRL）優(yōu)化設(shè)計(jì)，促使翻譯起始和延伸更為高效。針對(duì)3’UTR區(qū)域，通過調(diào)控元件注釋算法，識(shí)別并減少與序列降解有關(guān)的調(diào)控元件的數(shù)量（如:AREs,CUREs），從而能整體提升mRNA穩(wěn)定性和翻譯效率。

通過對(duì)序列的模擬與實(shí)驗(yàn)評(píng)估表明經(jīng)過mRNAdesigner生成的mRNA序列，相較于其野生型序列，其在密碼子適應(yīng)度、堿基互補(bǔ)配對(duì)率、長(zhǎng)莖環(huán)結(jié)構(gòu)有不同程度的提高，并且在真核細(xì)胞表達(dá)體系中具有更高的蛋白表達(dá)量，為核酸疫苗開發(fā)、蛋白藥物生產(chǎn)及分子生物學(xué)研究提供了有力的工具支持。mRNAdesigner 可從 https://www.biosino.org/mRNAdesigner/ 訪問 。

圖：mRNAdesigner序列優(yōu)化流程示意圖

原文鏈接：?https://doi.org/10.1093/nar/gkaf410

【研究團(tuán)隊(duì)】

中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所郝沛研究員為該論文的通訊作者，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越中心/合成生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室李軒研究員為共同通訊作者。中國(guó)科學(xué)院上海免疫與感染研究所莫?dú)W陽(yáng)、張卓，中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越新中心程香為論文共同第一作者。華東師范大學(xué)藥學(xué)院、ChemPartner PharmaTech Co.、University of Connecticut的相關(guān)老師和同學(xué)參與了研究。這項(xiàng)工作得到了非傳染性慢性病-國(guó)家科技重大專項(xiàng) [2023ZD0502400] 和國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的支持。

【研究組簡(jiǎn)介】

病原大數(shù)據(jù)研究組（負(fù)責(zé)人：郝沛研究員）：主要從事計(jì)算生物學(xué)/生物信息學(xué)領(lǐng)域的交叉前沿研究，充分發(fā)揮計(jì)算機(jī)科學(xué)背景，在以下三個(gè)方面進(jìn)行研究：1）在病毒分子進(jìn)化、致病機(jī)制、和耐藥性突變規(guī)律研究方面，建立關(guān)鍵突變位點(diǎn)的檢索算法，病毒致病性的網(wǎng)絡(luò)模型、和分子動(dòng)力學(xué)模擬評(píng)估傳播宿主的方法，并進(jìn)行臨床表型關(guān)聯(lián)分析；對(duì)SARS病毒和新型H7N9禽流感病毒的分子進(jìn)化、病毒宿主變遷、和臨床診斷分型及治療具有重大指導(dǎo)意義；2)推廣生物信息學(xué)方法在病原微生物檢測(cè)預(yù)防和抗藥性突變?cè)u(píng)估的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，建立了一批流行性病毒突變數(shù)據(jù)庫(kù)和檢索分析工具平臺(tái)；3)多維組學(xué)數(shù)據(jù)Meta-分析算法探索及應(yīng)用，開發(fā)完成了高通量轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)的組裝算法的優(yōu)化模擬、基于組學(xué)功能模塊的小分子功能表型搜索比對(duì)算法、和基因組水平的基因穩(wěn)定性/敏感性meta-評(píng)估算法。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science、Nature、LANCET、PNAS、J BiolChem、BMC Systems Biol、BMC Bioinformatics、Genomics等專業(yè)學(xué)術(shù)雜志上。