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2025年5月14日，中國科學院上海藥物研究所徐華強與徐有偉研究團隊，結合分子生物學和冷凍電鏡技術，成功解析了人源前列腺素E2（Prostaglandin E2,PGE2）與其受體EP1及異源三聚體Gq蛋白復合物的高分辨率結構，揭示了PGE2識別并激活EP1受體的分子機制。相關研究成果以“Structural insights into the activation of the human prostaglandin E2 receptor EP1 subtype by prostaglandin E2”為題發表于《美國國家科學院院刊》（PNAS）。

前列腺素E2是一種源自花生四烯酸代謝的內源性脂質分子，參與炎癥反應、血管舒張、痛覺感知等多種生理過程。其通過結合EP1-EP4四種亞型的G蛋白偶聯受體（GPCRs）發揮功能。盡管EP2、EP3和EP4與PGE2及G蛋白的復合物結構已相繼被解析，EP1受體由于其結構不穩定性，始終未能獲得高分辨率結構，嚴重制約了對其信號機制的深入理解。

為解決這一難題，研究團隊以冷凍電鏡技術獲得了分辨率為2.55 ?的人源PGE2-EP1-Gq復合物三維結構，系統解析了PGE2如何被EP1識別并激活下游信號通路。研究發現，EP1在激活過程中第六跨膜螺旋（TM6）的位移幅度明顯小于其他亞型受體，提示其具有獨特的構象變化與激活模式。

比較分析表明，EP1在與Gq蛋白偶聯時展現出前列腺素家族中既保守又特異的模式。研究鑒定出11個在Gq偶聯中高度保守的關鍵殘基，同時也發現EP1獨特的未參與Gq相互作用的殘基，凸顯不同受體之間偶聯機制的差異性。

值得一提的是，徐華強課題組在前列腺素受體領域開展了系統性研究，先后解析了多個前列腺素受體的三維結構，包括FP2α受體（Nature Communications，2023）、TP受體（Science Advances，2024）和DP2受體（PNAS，2024）。該研究不僅首次揭示了EP1受體激活及Gq蛋白偶聯的分子機制，填補了前列腺素受體家族結構信息的空白，也為開發靶向EP1受體的高選擇性藥物奠定了重要的結構基礎。

上海市高峰電鏡中心負責了該項研究冷凍電鏡數據的收集。上海藥物所碩士研究生孟雪為本論文第一作者。上海藥物所徐華強研究員和徐有偉為本論文共同通訊作者。上海藥物所為本研究的第一完成單位。該工作獲得了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院先導專項以及上海市市級科技重大專項等項目的資助。

全文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2423840122

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圖片說明:PGE2結合并激活EP1受體的獨特機制