日韩欧美精品三级,激情婷婷亚洲,日韩午夜一区,夜夜夜精品看看

高度唾液酸化是腫瘤細胞的特征標志之一，在癌癥進展中發(fā)揮著關鍵作用。尤其是腫瘤細胞表面唾液酸通過與免疫細胞表面的Siglec受體結(jié)合，抑制免疫應答，從而促進免疫逃逸。因此，干預唾液酸化過程被認為是開發(fā)新型癌癥治療策略的重要方向，針對其的大分子和小分子藥物被認為具有重要開發(fā)前景。

近日，中國科學院上海有機化學研究所俞飚院士團隊和中國科學院上海藥物研究所宮麗崑研究員團隊報道了一個迄今最高效的唾液酸化小分子抑制劑，并顯示出顯著的免疫微環(huán)境激活及抗腫瘤效果。該研究論文于2025年9月3日在ACS Central Science期刊在線發(fā)表。

該研究以具有典型高度唾液酸化表型的胰腺導管腺癌（PDAC）為模型，建立了高效的通量篩選平臺，并以此篩選出可顯著降低腫瘤細胞表面唾液酸化水平的小分子化合物Y-320。進一步實驗表明，Y-320能夠廣泛地抑制胰腺癌細胞表面α-2,3/2,6唾液酸化修飾，其半抑制濃度（IC₅₀）約為200nM，是經(jīng)典的泛唾液酸化抑制劑P-3F_ax-Neu5Ac的300倍以上。分子對接分析顯示，Y-320很可能通過競爭性占據(jù)多種唾液酸轉(zhuǎn)移酶的底物結(jié)合口袋，從而發(fā)揮抑制作用。

在多種體內(nèi)模型中，Y-320表現(xiàn)出顯著的腫瘤生長抑制能力，并可重塑腫瘤免疫微環(huán)境。免疫細胞分析揭示，Y-320的抗腫瘤效果依賴于CD8?T細胞與巨噬細胞的協(xié)同作用。進一步動物實驗顯示，Y-320與PD-1抗體聯(lián)合應用展現(xiàn)出優(yōu)異的協(xié)同治療效果；其抑瘤效果明顯優(yōu)于單一療法，表明Y-320可有效逆轉(zhuǎn)PDAC對免疫檢查點阻斷治療的耐藥性。

該研究不僅提供了一個研究唾液酸化功能的工具小分子，而且驗證了唾液酸化抑制作為一種新型糖免疫檢查點策略在治療PDAC及其它免疫治療耐受型腫瘤中的潛力，也表明Y-320具備良好的臨床轉(zhuǎn)化前景。這與前期宮麗崑研究員團隊與復旦大學上海醫(yī)學院陳力教授團隊合作開發(fā)并公開發(fā)表的一種PD-L1納米抗體和唾液酸酶的融合蛋白（International Journal of Biological Macromolecules,DOI: 10.1016/j.ijbiomac. 2025.139953）有異曲同工之妙，均去除腫瘤微環(huán)境內(nèi)唾液酸導致的免疫抑制，有望為癌癥免疫治療提供新方案。

上海有機化學研究所博士后牟珈慧、上海藥物所博士生陳潤秋和有機所博士生代子豪為共同第一作者。上海有機化學研究所俞飚院士和王婧研究員、上海藥物研究所宮麗崑研究員和龍益如博士為共同通訊作者。該工作還得到了上?？萍即髮W白芳研究員、有機所房鵬飛研究員以及上海科技大學博士生楊皓、杭州高等研究院研究生索菲亞珊和李一藩等的支持。該工作得到了國家自然科學基金委、科技部、中國科學院等項目和基金的資助。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.5c00939

作用機制示意圖