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2025年8月25日，中國科學院上海藥物研究所于海軍課題組在Journal of the American Chemical Society上發表了題為“Ultrasound-Activatable Lipid Nanoplatform for Region-Confined Innate Immune Stimulation and mRNA Vaccination Therapy of Cancer”的研究論文并入選封面論文，該研究創新性地構建了超聲響應型脂質納米顆粒平臺，其在超聲刺激條件下能夠時空可控地調節淋巴結內先天免疫反應激活。同時，納米平臺可普適性高效遞送腫瘤抗原編碼線性mRNA或環狀mRNA，并在體內誘導強烈且特異的抗腫瘤免疫應答。這項研究成果展示了刺激響應型免疫佐劑策略用于增強mRNA腫瘤疫苗治療的前景。

腫瘤疫苗是一種可誘導機體特異性且持久性抗腫瘤免疫應答的治療手段，有望改善臨床腫瘤治療現狀。其中，基于脂質納米顆粒(LNP)遞送的mRNA 腫瘤疫苗作為免疫治療的前沿技術，已有多款針對腫瘤新抗原的mRNA 疫苗進入臨床研究。mRNA體外合成時通常采用核苷化學修飾策略（如甲基化假尿苷、5-甲基胞苷）以提高其轉染能力和體內穩定性。然而，該策略也會顯著降低mRNA編碼腫瘤抗原的免疫原性，阻礙樹突細胞（DC）熟化與抗原交叉呈遞，限制抗原特異性T細胞免疫反應。在前期工作中，于海軍課題組將一系列先天免疫信號通路激動劑，如Toll樣受體（TLR）激動劑、干擾素刺激因子（STING）激動劑等有效整合至納米疫苗遞送系統中，以刺激淋巴結內DC細胞熟化，促進抗原交叉呈遞與腫瘤特異性T細胞激活(Adv Mater 2022,2209910; Adv Healthcare Mater 2023, 2300524; Nat Commun 2025,16:5773)。以上研究成果表明通過設計高效且精準的免疫佐劑策略，以提高淋巴結內先天免疫反應激活的有效性與可控性，并規避非靶器官內免疫激活，對于改善mRNA 腫瘤疫苗治療具有重要的研究價值和科學意義。

本研究中，科研人員率先開發了一類聲敏劑偶聯型脂質—聲佐劑脂質，其在超聲刺激條件下能夠精準產生聲動力效應以誘導DC細胞熟化與先天免疫反應激活，即具有超聲響應型免疫佐劑活性。隨后，研究人員通過微流控裝置快速制備包載有線性mRNA的超聲響應型脂質納米顆粒（ULNP）。相比傳統TLR激動劑整合的LNP（LNP@CpG），ULNP在聯合超聲刺激后（ULNP + US）能夠有效提高淋巴結內先天免疫反應的激活水平，促進DC細胞I型干擾素分泌與抗原交叉呈遞，誘導約2.5倍增加的抗原特異性CD8+ T細胞反應，并顯著抑制小鼠黑色素瘤生長。此外，該超聲響應型免疫佐劑策略進一步用于增強環狀RNA腫瘤疫苗治療。包載有肝癌新抗原編碼環狀RNA的ULNP與超聲刺激聯合治療時，能夠誘導強烈且安全的新抗原特異性抗腫瘤免疫應答，有效消除小鼠原位肝癌移植瘤。總的來說，聲佐劑脂質工程化的超聲激活型ULNP為實現時空可控的先天免疫刺激和mRNA腫瘤疫苗治療提供了強有力的臨床轉化平臺。

上海藥物所陳方敏博士為論文第一作者，上海藥物所于海軍研究員和華東師范大學徐志愛教授為本文共同通訊作者。福建醫科大學劉小龍教授、哈佛大學醫學院陶偉教授、德國亞琛工業大學Twan Lammers教授對本課題給予了大力支持。該研究得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰略性先導科技專項、上海市科學技術委員會、國家博士后基金和生命過程小分子調控全國重點實驗室等項目資助。生物效應評價部分得到了張江實驗室國家蛋白質科學研究（上海）設施的大力支持。

原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.5c06028

圖1?超聲響應型脂質納米顆粒增強mRNA腫瘤疫苗治療示意圖（入選JACS封面）