日韩欧美精品三级,激情婷婷亚洲,日韩午夜一区,夜夜夜精品看看

3月17日，國際學術期刊Cell在線發表了中國科學院分子細胞科學卓越創新中心（生物化學與細胞生物學研究所）許琛琦研究組與上海科技大學生命科學與技術學院王皞鵬課題組、美國匹茲堡大學醫學院Dario Vignali課題組、北京大學腫瘤醫院孔燕課題組及百濟神州沈志榮團隊的合作研究成果：“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”。該研究首次闡明了免疫檢查點LAG3受體激活的分子開關機制，并開發了基于功能性生物標志物的療效預測體系，為靶向免疫檢查點的精準治療提供了新策略。

免疫檢查點是T細胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過激活這些受體來抑制T細胞功能，從而實現免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑可解除這種抑制作用，激活機體的抗腫瘤免疫響應，相關研究曾獲2018年諾貝爾生理學或醫學獎。繼PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向藥物于2023年獲得美國FDA批準上市，成為第三個獲批的免疫檢查點藥物，標志著腫瘤免疫治療的又一次重要進展。與其他免疫檢查點療法類似，LAG3免疫療法的臨床響應率仍然不高，僅有部分患者從中獲益。如何精準篩選可能獲益的患者群體成為當前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對LAG3的作用機制有深入的認識。然而，自1990年LAG3被發現以來，其配體結合如何觸發LAG3受體活化的分子機制一直不清楚，成為困擾該領域多年的關鍵科學問題。

為探究LAG3受體的激活機制，研究團隊利用蛋白質譜技術對LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進行系統分析，發現LAG3受體結合配體后，其K498位點發生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不會介導LAG3的降解，反而對LAG3的功能具有關鍵作用。深入研究發現，這一泛素化修飾是開啟LAG3免疫抑制功能的分子開關。LAG3近膜區富含堿性殘基信號基序（Basic residue Rich Sequence，又稱BRS基序），緊隨其后的是關鍵信號域FSALE以及泛素化位點。在靜息狀態時，LAG3的胞內關鍵信號域被埋藏在細胞膜中，從而隔離信號的轉導過程；當配體與LAG3受體結合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內信號域從細胞膜中釋放出來，從而有效激活LAG3的免疫檢查點功能（圖1）。這種由泛素化介導的"埋藏-釋放"動態調控機制，揭示了一種全新的受體活化方式。

基于上述LAG3激活機制的發現，研究團隊開發出了一種新型的療效預測生物標志物。結果表明，這種表征LAG3受體激活狀態的功能性生物標志物（Functionality Biomarker）較傳統的單一表征LAG3表達的生物標志物（Expression Biomarker）具有顯著的優勢：在臨床研究中，功能性生物標志物能夠準確區分治療獲益人群，其表達水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，傳統表達生物標志物僅顯示出6.5倍的差異且無統計學意義。

綜上，該研究不僅揭示了泛素化介導的LAG3動態調控新機制，還開發了新型的療效預測生物標志物，為基于LAG3的免疫檢查點阻斷療法提供了新的思路和臨床應用前景。這項工作是BRS基序生物學功能的又一重要案例。許琛琦研究組長期研究BRS介導的近膜靜電調控網絡，發現約70%的人類單跨膜蛋白的胞內近膜區含有BRS基序，其中包括重要的免疫受體TCR、BCR、CD28、LAG3、PD-L1、IL7R等。帶正電的BRS基序可以與細胞膜上的酸性磷脂和蛋白質中的酸性殘基或者芳香族殘基發生靜電相互作用，離子和膜物理化學性質等環境因素可以調控這些相互作用，從而在膜附近形成動態的靜電網絡。目前許琛琦和合作者已經證明BRS基序可以調控免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機械信號轉導等過程。詳細內容見https://xulab.sibcb.ac.cn/，代表性論文包括Cell 2008,Nature 2013,Cell Res 2017,Nat Struc Mol Biol 2017,Cell 2020,Immunity 2024等。

上海科技大學生命學院博士后姜勇、2025屆博士畢業生戴安冉、2022級博士研究生黃雨薇、分子細胞卓越中心李華副研究員與美國匹茲堡大學醫學院崔健博士為論文的共同第一作者。上海科技大學常任副教授王皞鵬、分子細胞卓越中心許琛琦研究員、美國匹茲堡大學醫學院Dario A.A. Vignali教授、北京腫瘤醫院孔燕教授以及百濟神州沈志榮博士為論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士生楊皓晨、任正旭、薛蠻蠻參與研究工作。該項工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院、上海市科委以及科學探索獎、尚思探索學者基金會的項目資助，該研究得到分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺，以及蛋白質科學研究（上海）設施（https://cstr.cn/31129.02.NFPS）核磁共振系統（https://cstr.cn/31129.02.NFPS.NMRSystem）工作人員的技術支持和協助，特別是在數據收集與分析方面。

圖1 免疫檢查點LAG3受體的激活機制示意圖

文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0