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2025年5月19日，《自然?衰老》期刊在線(xiàn)發(fā)表了題為《靶向染色質(zhì)重塑物BAZ2B減輕肝衰老和MASH纖維化》的研究論文，該研究由中國(guó)科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（神經(jīng)科學(xué)研究所）蔡時(shí)青研究組與復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生中心涂傳濤研究組合作完成，首次揭示表觀(guān)遺傳調(diào)控因子BAZ2B在肝臟衰老及代謝功能障礙相關(guān)性脂肪肝炎（MASH）纖維化中的關(guān)鍵作用，為開(kāi)發(fā)新型治療策略奠定理論基礎(chǔ)。

MASH作為全球最普遍的慢性肝性疾病，可逐步發(fā)展為肝硬化、肝癌，是全球肝病死亡及肝移植的首要誘因。MASH在65歲以上人群中發(fā)病率激增，已成為老齡化社會(huì)的重大健康威脅。近年研究發(fā)現(xiàn)，肝臟衰老細(xì)胞在MASH纖維化進(jìn)程中扮演"推手"角色，然而衰老如何驅(qū)動(dòng)MASH疾病進(jìn)展的分子機(jī)制并不清楚。

表觀(guān)遺傳在衰老相關(guān)MASH疾病進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，表觀(guān)遺傳調(diào)控如同基因表達(dá)的“編程開(kāi)關(guān)”，環(huán)境壓力導(dǎo)致的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)異常可能是MASH疾病的核心機(jī)制。蔡時(shí)青團(tuán)隊(duì)前期工作（Nature 2020）發(fā)現(xiàn)一種重要的表觀(guān)調(diào)控分子——BAZ2B（BRD adjacent to zinc finger domain protein 2B），在衰老過(guò)程中其表達(dá)量顯著增加，抑制線(xiàn)粒體功能，妨礙大腦的健康老化并促進(jìn)體重增加。　　

在本項(xiàng)研究中，蔡時(shí)青研究組與涂傳濤研究組合作，通過(guò)深入研究揭示了BAZ2B在衰老相關(guān)MASH疾病進(jìn)程中的重要作用：在MASH患者肝臟活檢組織中，BAZ2B表達(dá)水平與脂肪變性及纖維化程度呈顯著正相關(guān)。全身敲除BAZ2B可顯著改善衰老小鼠及MASH模型小鼠的肝臟脂肪沉積、炎癥反應(yīng)及纖維化，并逆轉(zhuǎn)細(xì)胞衰老表型。在分子機(jī)制上，BAZ2B通過(guò)結(jié)合糖脂代謝基因（如PPAR通路相關(guān)基因）啟動(dòng)子區(qū)域，降低染色質(zhì)可及性，抑制代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)活性；而敲除BAZ2B可使衰老肝細(xì)胞"重?zé)ɑ盍?/span>"，激活PPAR信號(hào)通路，重塑肝臟代謝穩(wěn)態(tài)。在年輕及老年小鼠中，肝細(xì)胞特異性敲低BAZ2B均能有效阻斷MASH飲食誘導(dǎo)的病理進(jìn)程，證實(shí)其作為治療靶點(diǎn)的可行性。這些發(fā)現(xiàn)表明，通過(guò)靶向BAZ2B使染色質(zhì)結(jié)構(gòu)恢復(fù)活力是減輕肝臟細(xì)胞衰老和纖維化的潛在策略。

全面認(rèn)識(shí)衰老與慢性肝病之間的復(fù)雜聯(lián)系顯然具有重要意義。逆轉(zhuǎn)肝臟細(xì)胞衰老是預(yù)防和治療包括MASH在內(nèi)的慢性疾病的潛在途徑。本研究首次構(gòu)建BAZ2B-PPAR-脂質(zhì)代謝軸這一連接表觀(guān)遺傳、衰老與肝纖維化的關(guān)鍵通路，為開(kāi)發(fā)靶向染色質(zhì)重塑的抗衰老療法提供全新方向。基于BAZ2B小分子抑制劑或基因編輯技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化研究已納入團(tuán)隊(duì)下一步計(jì)劃。

該項(xiàng)工作由博士后錢(qián)程、李舒宇、劉至洋、林德穎，博士研究生歐陽(yáng)皖贛、陳方圓，在蔡時(shí)青研究員與涂傳濤教授的指導(dǎo)下完成，腦智卓越中心蔡時(shí)青研究組的康心蕾以及復(fù)旦大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院宋舒等其他成員積極參與，并得到了腦智卓越中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物平臺(tái)、分子細(xì)胞技術(shù)平臺(tái)和光學(xué)成像平臺(tái)的大力支持。該工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、科技部、中國(guó)科學(xué)院和上海市項(xiàng)目的資助。

圖注： a, BAZ2B在MASH患者肝臟內(nèi)表達(dá)的典型圖片，標(biāo)尺等于50微米。b, TBG驅(qū)動(dòng)EGFP在幼齡（2-3月齡）MASH小鼠肝臟中表達(dá)，以及SA-β-gal、 H&E、和天狼星紅染色的代表性圖像。MASH小鼠通過(guò)使用缺乏膽堿、 L-氨基酸限定的高脂肪飲食（CDAHFD）飼養(yǎng)8周造模。標(biāo)尺，50 μm。c, BAZ2B參與調(diào)控肝臟衰老和MASH纖維化的模式工作圖。